Холинергические препараты и парасимпатомиметические средства

Холинергические препараты — это средства, основное действие которых направлено на холинергическую нейротрансмиссию, сигнальную систему, использующую ацетилхолин в качестве передатчика в вегетативных ганглиях, парасимпатических эффекторных органах, нервно-мышечном соединении и многих центральных синапсах. Эта область объединяет препараты, усиливающие холинергическую передачу сигналов (прямые агонисты и ингибиторы ферментов), и те, которые ее блокируют (антагонисты рецепторов в мускариновых, ганглионарно-никотиновых и нервно-мышечных никотиновых участках), предоставляя ориентировочную карту того, как холинергический синапс может быть модулирован фармакологически.

Definition

Холинергические препараты — это фармакологические средства, которые действуют на холинергическую нейротрансмиссию — либо имитируя или потенцируя ацетилхолин (холиномиметики: прямые агонисты и ингибиторы холинэстеразы), либо антагонизируя его в мускариновых или никотиновых рецепторах (антимускариновые средства, ганглиоблокаторы и нервно-мышечные блокаторы).

Scope

Эта область охватывает фармакологическую логику холинергического синапса: синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина холинэстеразами; семейства мускариновых и никотиновых рецепторов; а также основные классы лекарственных средств, которые действуют на каждом этапе. Узлы этой темы рассматривают парасимпатомиметические (холиномиметические) средства, ингибиторы холинэстеразы, антимускариновые (антихолинергические) препараты, ганглиоблокаторы и нервно-мышечные блокаторы. Изложение является концептуальным и образовательным и не содержит информации о дозировках или индивидуальных терапевтических рекомендациях.

Sub-topics

• Ингибиторы холинэстеразы
• Антимускариновые и антихолинергические препараты
• Ганглиоблокирующие средства
• Нервно-мышечные блокаторы
• Парасимпатомиметические средства

Core questions

• На каком этапе холинергического синапса действует данный препарат — синтез, высвобождение, рецептор или ферментативный распад?
• Воздействует ли препарат на мускариновые рецепторы, никотиновые ганглионарные рецепторы или никотиновые нервно-мышечные рецепторы, и почему эта селективность важна?
• Как эффекты усиления или блокирования холинергической передачи соотносятся с вегетативной и соматической физиологией?

Key concepts

• Ацетилхолин как нейромедиатор
• Мускариновые рецепторы (M1-M5, сопряженные с G-белком)
• Никотиновые рецепторы (ганглионарные и нервно-мышечные подтипы)
• Ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза
• Холиномиметическое (парасимпатомиметическое) действие против антихолинергического действия
• Агонисты прямого действия против ингибиторов холинэстеразы непрямого действия
• Селективность в холинергических участках

Mechanisms

Ацетилхолин синтезируется из холина и ацетил-КоА, хранится в синаптических везикулах, высвобождается при нервной стимуляции и быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой. Лекарства могут вмешиваться на каждом этапе. Холиномиметики прямого действия связываются с мускариновыми или никотиновыми рецепторами как агонисты; ингибиторы холинэстеразы повышают уровень синаптического ацетилхолина, блокируя его распад, тем самым косвенно усиливая передачу. Со стороны антагонистов, антимускариновые средства конкурентно блокируют мускариновые рецепторы, ганглиоблокаторы блокируют никотиновые рецепторы в вегетативных ганглиях, а нервно-мышечные блокаторы блокируют никотиновые рецепторы в моторной концевой пластинке (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998; Bowman, 2006). Различие между семействами мускариновых и никотиновых рецепторов, а также между никотиновыми подтипами в ганглиях и нервно-мышечном соединении, позволяет различным классам лекарств производить селективные эффекты.

Clinical relevance

Холинергические и антихолинергические препараты лежат в основе большей части вегетативной и нервно-мышечной фармакологии, и их понимание способствует критическому осмыслению терапии в анестезиологии, неврологии, офтальмологии, урологии и токсикологии. Эта статья представляет собой концептуальную ориентацию на классы лекарственных средств и их механизмы; она описывает, как действуют эти средства, а не предписывает их использование, и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении.

Evidence & guidelines

Большая часть основополагающих доказательств в этой области является скорее механистической и фармакологической, чем основанной на клинических испытаниях, и опирается на классические работы по химической нейротрансмиссии и классификации рецепторов (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998). Стандартные учебники по фармакологии систематизируют структуру классов лекарственных средств (Katzung, 2018; Brunton et al., 2018), в то время как отдельные тематические узлы указывают на доказательства клинических испытаний и систематических обзоров, специфичные для каждого класса.

History

Эта область возникла в результате открытия химической нейротрансмиссии в начале двадцатого века. Демонстрация Отто Леви гуморального передатчика и характеристика Генри Дейлом мускариновых и никотиновых действий ацетилхолина заложили концептуальную основу для классификации холинергических препаратов (Dale, 1934). Последующие десятилетия принесли синтез селективных агонистов и антагонистов, внедрение нервно-мышечных блокаторов в анестезиологию и молекулярную классификацию подтипов мускариновых и никотиновых рецепторов (Caulfield & Birdsall, 1998).

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Otto Loewi
• William C. Bowman

Seminal works

• dale-1934
• caulfield-birdsall-1998
• bowman-2006

Frequently asked questions

Чем отличаются холинергические препараты от адренергических?

Холинергические препараты действуют на нейротрансмиссию, использующую ацетилхолин (в вегетативных ганглиях, парасимпатических эффекторах и нервно-мышечном соединении), тогда как адренергические препараты действуют на передачу, использующую норадреналин и адреналин. Эти две системы вместе составляют большую часть вегетативной фармакологии.

В чем разница между мускариновыми и никотиновыми рецепторами?

Оба реагируют на ацетилхолин, но мускариновые рецепторы являются G-белок-сопряженными рецепторами, обнаруживаемыми в основном в парасимпатических эффекторных органах, в то время как никотиновые рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы, обнаруживаемые в вегетативных ганглиях и нервно-мышечном соединении. Различные классы лекарств используют это различие для достижения селективных эффектов.