Парасимпатомиметические средства

Парасимпатомиметические средства, также называемые холиномиметиками или холинергическими агонистами, — это препараты, которые воспроизводят эффекты ацетилхолина и тем самым имитируют активацию парасимпатической нервной системы. Непосредственно действующие представители этого класса связываются с холинергическими рецепторами и активируют их; функционально, агенты, которые косвенно повышают уровень ацетилхолина путем ингибирования холинэстеразы, вызывают схожие эффекты, но рассматриваются отдельно как антихолинэстеразные средства. Прямые парасимпатомиметики вызывают такие эффекты, как усиление секреции желез, сокращение гладкой мускулатуры и замедление частоты сердечных сокращений.

Definition

Парасимпатомиметические средства — это препараты, которые имитируют действие ацетилхолина на холинергические рецепторы, при этом агенты прямого действия связываются с мускариновыми (а иногда и никотиновыми) рецепторами в качестве агонистов для воспроизведения парасимпатических эффектов на железы, гладкую мускулатуру и сердце.

Scope

Статья охватывает холинергические агонисты прямого действия — эфиры холина, такие как бетанехол и карбахол, и природные алкалоиды, такие как пилокарпин и мускарин, — их рецепторную селективность и мускариновые эффекторные реакции, которые они вызывают. Она помещает эти агенты в контекст холинергической фармакологии и противопоставляет их косвенно действующим ингибиторам холинэстеразы. Это концептуальный, непредписывающий справочник, который не содержит рекомендаций по дозировке или лечению.

Core questions

• Является ли агонист эфиром холина или алкалоидом, и как это влияет на его восприимчивость к холинэстеразе и его рецепторную селективность?
• Какие мускариновые эффекторные реакции (секреторные, гладкомышечные, сердечные, глазные) вызывает активация?
• Чем агонист прямого действия функционально отличается от ингибитора холинэстеразы косвенного действия?

Key concepts

• Холинергические агонисты прямого действия
• Эфиры холина (бетанехол, карбахол)
• Холиномиметические алкалоиды (пилокарпин, мускарин)
• Активация мускариновых рецепторов
• Восприимчивость к гидролизу холинэстеразой
• Мускариновые эффекторные реакции типа SLUDGE

Mechanisms

Парасимпатомиметики прямого действия связываются с холинергическими рецепторами и активируют их. Эфиры холина, такие как бетанехол и карбахол, структурно напоминают ацетилхолин; структурная модификация (например, бета-метильные и карбаматные замещения) снижает их гидролиз холинэстеразой и изменяет их мускариновую/никотиновую селективность. Растительные алкалоиды, такие как пилокарпин и мускарин, не являются эфирами холина, но действуют как мускариновые агонисты. Активация мускариновых рецепторов, которые сопряжены с G-белками, вызывает парасимпатические эффекторные реакции, включая усиление экзокринной секреции, сокращение висцеральной и бронхиальной гладкой мускулатуры, миоз и аккомодацию в глазу, а также замедление сердечного ритма (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Парасимпатомиметические средства используются в нескольких терапевтических контекстах, описанных в фармакологической литературе, включая офтальмологические средства и средства, стимулирующие секрецию или тонус гладкой мускулатуры. Эта статья объясняет их механизм действия и профиль эффектов в образовательных целях; она характеризует, как работает этот класс, и не является источником рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Evidence & guidelines

Доказательная база для этого класса в основном механистическая и фармакологическая, основанная на характеристике действия ацетилхолина и классификации мускариновых рецепторов (Dale, 1934; Caulfield & Birdsall, 1998), и консолидирована в стандартных фармакологических справочниках (Brunton et al., 2018; Katzung, 2018). Доказательства клинических испытаний, специфичные для показаний, связаны с конкретными агентами, а не с классом в целом.

History

Класс берет свое начало в открытии начала двадцатого века о том, что ацетилхолин опосредует парасимпатическую передачу, за что Генри Дейл и Отто Леви разделили Нобелевскую премию 1936 года. Различие Дейла между мускариноподобными и никотиноподобными действиями ацетилхолина (Dale, 1934) заложило основу для последующей разработки селективных мускариновых агонистов, в то время как пилокарпин и другие алкалоиды использовались в фармакологии еще до того, как был понят основной механизм.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Otto Loewi

Seminal works

• dale-1934
• caulfield-birdsall-1998

Frequently asked questions

В чем разница между парасимпатомиметиком прямого и непрямого действия?

Парасимпатомиметик прямого действия сам связывается с холинергическими рецепторами и активирует их, в то время как парасимпатомиметик непрямого действия (ингибитор холинэстеразы) повышает концентрацию эндогенного ацетилхолина, блокируя его распад. Оба усиливают холинергические эффекты, но посредством разных механизмов.

Почему некоторые холинергические агонисты более селективны в отношении мускариновых рецепторов?

Структурные особенности молекулы определяют ее сродство к мускариновым по сравнению с никотиновыми рецепторами; например, многие эфиры холина и алкалоиды, такие как пилокарпин, действуют преимущественно на мускариновые рецепторы, вызывая секреторные, гладкомышечные и сердечные эффекты, характерные для парасимпатической активации.