Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание двигательной системы, при котором происходит потеря верхних и нижних мотонейронов, что вызывает неуклонно прогрессирующую слабость, атрофию мышц и спастичность, обычно приводящую к дыхательной недостаточности. Это наиболее распространенная форма заболевания двигательных нейронов у взрослых, которая клинически и патологически пересекается с лобно-височной деменцией.

Definition

Боковой амиотрофический склероз — это прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующееся дегенерацией верхних мотонейронов в моторной коре и нижних мотонейронов в стволе мозга и спинном мозге, что приводит к прогрессирующей слабости, мышечной атрофии и спастичности, и патологически в большинстве случаев ассоциировано с агрегированным TDP-43.

Scope

Эта тема охватывает боковой амиотрофический склероз как клиническую и биологическую сущность: комбинированное поражение верхних и нижних мотонейронов, которое его определяет, его патологию, связанную с TDP-43, и генетические причины, его диагностические рамки, его пересечение с лобно-височной деменцией и его эпидемиологию. Это обзорная информация и не содержит диагностических протоколов или рекомендаций по лечению.

Core questions

• Как комбинированные признаки поражения верхних и нижних мотонейронов определяют заболевание?
• Какие молекулярные и генетические механизмы вызывают потерю мотонейронов?
• Как БАС пересекается с лобно-височной деменцией?
• Почему клиническое течение так сильно варьируется у разных пациентов?

Key concepts

• Дегенерация верхних и нижних мотонейронов
• Патология TDP-43
• C9orf72, SOD1 и другие генетические причины
• Бульбарное или конечностное начало
• Пересечение БАС-ЛВД
• Прогрессирующее поражение дыхательной системы
• Диагностические критерии Эль-Эскориала

Key theories

TDP-43 протеинопатия

Большинство случаев бокового амиотрофического склероза характеризуются цитоплазматическими агрегатами TDP-43 в мотонейронах, того же белка, который участвует в значительной части лобно-височной долевой дегенерации, что обеспечивает молекулярную связь между двумя расстройствами.

Генетический и клинический спектр БАС-ЛВД

Общие генетические причины, наиболее заметно экспансии повторов C9orf72, и общая патология TDP-43 подтверждают точку зрения, что боковой амиотрофический склероз и лобно-височная деменция находятся на континууме, а не являются полностью отдельными заболеваниями.

Mechanisms

Боковой амиотрофический склероз включает прогрессирующую потерю как верхних мотонейронов в моторной коре и кортикоспинальных трактах, так и нижних мотонейронов в стволе мозга и спинном мозге, что приводит к сочетанию спастичности и живых рефлексов со слабостью, истощением и фасцикуляциями. В большинстве случаев мотонейроны содержат цитоплазматические агрегаты TDP-43, что молекулярно связывает заболевание с лобно-височной дегенерацией; предполагаемые факторы, способствующие гибели нейронов, включают нарушение обработки РНК, агрегацию белков, эксайтотоксичность, окислительный и митохондриальный стресс, а также нарушение аксонального транспорта. Меньшинство случаев являются семейными, при этом среди признанных причин — экспансии повторов C9orf72 и мутации SOD1 (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Боковой амиотрофический склероз является основным заболеванием двигательных нейронов у взрослых, и понимание его комбинированной патологии верхних и нижних мотонейронов, а также его TDP-43 и генетической основы позволяет распознавать его и отличать от имитирующих состояний. Эта статья описывает, как определяется и изучается заболевание; она не является основой для индивидуальной диагностики или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Боковой амиотрофический склероз является редким заболеванием, с частотой порядка нескольких случаев на 100 000 человеко-лет, обычно проявляющимся в позднем среднем и пожилом возрасте и несколько чаще у мужчин. Большинство случаев являются спорадическими, примерно десятая часть — семейными; выживаемость обычно ограничена прогрессирующим поражением дыхательных мышц, хотя скорость прогрессирования значительно варьируется (Feldman et al., 2022).

History

Жан-Мартен Шарко охарактеризовал боковой амиотрофический склероз в 1870-х годах, связав клиническую картину комбинированных признаков поражения верхних и нижних мотонейронов с дегенерацией кортикоспинальных трактов и клеток передних рогов. Последующее выявление мутаций SOD1, а затем TDP-43 как основного агрегирующего белка, наряду с открытием экспансий C9orf72, переосмыслило заболевание на молекулярном уровне и связало его с лобно-височной деменцией, в то время как диагностические критерии, такие как рамки Эль-Эскориала, стандартизировали его классификацию (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

Являются ли БАС и лобно-височная деменция одним заболеванием или двумя?

Пересекающаяся патология TDP-43 и общие генетические причины, такие как экспансии C9orf72, подтверждают континуальный взгляд, в то время как отчетливые преобладающие клинические проявления поддерживают практику их отдельной классификации.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Что отличает БАС от других заболеваний двигательных нейронов?

Боковой амиотрофический склероз определяется дегенерацией как верхних, так и нижних мотонейронов, что приводит к сочетанию спастичности и слабости с истощением; это комбинированное поражение отличает его от форм заболевания двигательных нейронов, которые поражают только одну из этих популяций.

Является ли БАС наследственным заболеванием?

Большинство случаев являются спорадическими, но примерно один из десяти является семейным, и несколько генов, включая C9orf72 и SOD1, являются признанными причинами; экспансия C9orf72 также связывает БАС с лобно-височной деменцией.