Controle Transcricional da Expressão Enzimática

O controle transcricional da expressão enzimática é a regulação da quantidade de enzima que uma célula produz, ajustando a transcrição dos genes que a codificam. Ao aumentar ou diminuir os genes enzimáticos em resposta a sinais nutricionais, hormonais e de desenvolvimento, as células alteram a quantidade de enzima presente ao longo de horas, em vez de segundos, complementando o controle rápido da atividade por alosteria e modificação covalente.

Definition

O controle transcricional da expressão enzimática é a regulação da abundância de enzimas alcançada pelo controle da taxa na qual os genes que codificam enzimas são transcritos, tipicamente através de fatores de transcrição que se ligam a elementos reguladores do DNA e através do estado da cromatina desses genes, determinando assim a quantidade de proteína enzimática sintetizada.

Scope

Esta entrada aborda a lógica da regulação da abundância enzimática através da expressão gênica, incluindo fatores de transcrição, elementos de resposta, estado da cromatina e a escala de tempo mais lenta desse controle em relação aos mecanismos pós-traducionais. É um tópico de referência na regulação enzimática e não oferece orientação clínica ou terapêutica.

Core questions

• Como a alteração da transcrição de um gene enzimático regula o metabolismo?
• Por que o controle transcricional é mais lento do que o controle alostérico ou covalente?
• Como os fatores de transcrição detectam o estado metabólico e ajustam a síntese de enzimas?
• Como a estrutura da cromatina influencia a expressão de um gene enzimático?

Key concepts

• Fatores de transcrição e elementos de resposta
• Genes enzimáticos indutíveis versus constitutivos
• Controle de feedback da abundância de enzimas
• Modificação e acessibilidade da cromatina
• Indução hormonal e nutricional
• Escala de tempo lenta em relação ao controle pós-traducional

Key theories

Transcrição de enzimas metabólicas regulada por esteróis

Brown e Goldstein demonstraram que os fatores de transcrição SREBP são retidos na membrana e liberados por proteólise regulada quando os níveis de esteróis estão baixos, ativando então a transcrição de genes para enzimas sintetizadoras de colesterol e ácidos graxos, ilustrando o controle de feedback da abundância de enzimas no nível da transcrição.

Mechanisms

Para alterar a quantidade de enzima presente, as células regulam a transcrição dos genes correspondentes. Fatores de transcrição específicos de sequência ligam-se a elementos reguladores do DNA próximos a um gene e recrutam ou bloqueiam o maquinário de transcrição, aumentando ou diminuindo a produção de RNA mensageiro e, consequentemente, da proteína enzimática. Esses fatores frequentemente atuam como sensores: hormônios, nutrientes e metabólitos alteram sua atividade, como no sistema SREBP, onde baixos níveis de esteróis desencadeiam a proteólise regulada que libera um fator de transcrição ativo para ativar as enzimas sintetizadoras de lipídios. A acessibilidade dos genes enzimáticos é ainda governada por modificações da cromatina, que abrem ou fecham regiões do DNA para a transcrição. Como esse controle requer síntese e degradação de mRNA e proteína, ele opera ao longo de horas e ajusta os níveis de enzima em estado estacionário para mudanças sustentadas na demanda; o controle translacional a jusante adiciona um nível adicional na taxa de síntese de proteínas.

Clinical relevance

Muitas adaptações hormonais e metabólicas, e a ação de várias classes de medicamentos, funcionam alterando a transcrição de genes enzimáticos, portanto, esse controle é fundamental para a bioquímica na medicina. Esta entrada descreve o mecanismo para referência e não é uma base para decisões de diagnóstico ou tratamento.

History

A síntese regulada de enzimas foi primeiramente estabelecida em bactérias através de estudos de operons indutíveis e repressíveis em meados do século XX, que mostraram que a transcrição gênica poderia ser ativada em resposta a nutrientes. Em eucariotos, a descoberta de fatores de transcrição específicos e elementos de resposta estendeu o princípio ao controle de enzimas metabólicas, exemplificado pela via SREBP de Brown e Goldstein. O reconhecimento da modificação da cromatina, sintetizado por Kouzarides, adicionou uma camada epigenética, enquanto o trabalho sobre a iniciação da tradução ampliou a compreensão de como a abundância de enzimas é estabelecida.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Tony Kouzarides
• Nahum Sonenberg

Seminal works

• brown-goldstein-1997
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

Como o controle transcricional difere do controle alostérico de uma enzima?

O controle alostérico altera a atividade das moléculas de enzima já presentes em segundos, enquanto o controle transcricional altera quantas moléculas de enzima a célula produz, agindo ao longo de horas.

O que é uma enzima indutível?

É uma enzima cujo gene é transcrito e traduzido apenas quando um sinal específico está presente, de modo que a célula produz a enzima quando é necessária, em vez de o tempo todo.