Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos são uma classe de antibióticos bactericidas, exemplificados pela estreptomicina e gentamicina, que se ligam à subunidade ribossômica 30S e perturbam a fidelidade da tradução. São particularmente ativos contra bactérias Gram-negativas aeróbias e são notáveis tanto por sua potência quanto por suas toxicidades características nos rins e no ouvido interno.

Definition

Aminoglicosídeos são antibióticos aminociclitóis, tipicamente aminos açúcares ligados a um anel aminociclitol, que se ligam ao RNA ribossômico 16S da subunidade 30S e prejudicam a precisão da decodificação do aminoacil-tRNA, produzindo um efeito bactericida principalmente contra organismos Gram-negativos aeróbios.

Scope

Este tópico aborda a química, o alvo ribossômico, o mecanismo de ação bactericida, a base da seletividade e os principais mecanismos de resistência da classe dos aminoglicosídeos. É uma entrada de referência farmacológica; as toxicidades características são descritas mecanisticamente, e não como orientação de monitoramento ou dosagem.

Core questions

• Como os aminoglicosídeos se ligam à subunidade 30S e corrompem a fidelidade translacional?
• Por que os aminoglicosídeos são bactericidas e não meramente bacteriostáticos?
• O que explica sua atividade limitada em condições anaeróbias?
• Por quais mecanismos as bactérias se tornam resistentes aos aminoglicosídeos?

Key concepts

• Ligação ao sítio A (sítio de decodificação) do rRNA 16S
• Perda de fidelidade translacional e codificação incorreta
• Ação bactericida concentração-dependente
• Captação dependente de oxigênio
• Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos (acetil-, fosfo-, nucleotidiltransferases)
• Resistência por metiltransferase do rRNA 16S
• Nefrotoxicidade e ototoxicidade

Mechanisms

Os aminoglicosídeos ligam-se ao sítio de decodificação (A) do RNA ribossômico 16S dentro da subunidade 30S. Estudos estruturais e bioquímicos localizaram essa ligação em um loop interno conservado da hélice 44, onde o fármaco estabiliza uma conformação do rRNA que o ribossomo normalmente adota apenas quando um par códon-anticódon correto está presente. O ribossomo é, assim, induzido a aceitar aminoacil-tRNAs quase cognatos, reduzindo a fidelidade da decodificação e gerando proteínas aberrantes; essa perda de precisão, juntamente com os efeitos na integridade da membrana dos produtos mal traduzidos, sustenta a ação bactericida que distingue os aminoglicosídeos de muitos outros fármacos que visam o ribossomo. Sua entrada na célula requer uma etapa de transporte dependente de oxigênio, o que ajuda a explicar sua baixa atividade contra anaeróbios. A resistência surge principalmente através da modificação enzimática do fármaco por acetil-, fosfo- e nucleotidiltransferases, e através da metilação do sítio alvo do rRNA 16S.

Clinical relevance

Os aminoglicosídeos são uma opção importante contra infecções graves por Gram-negativos aeróbios, e seu mecanismo explica sua atividade bactericida, concentração-dependente, bem como seu potencial nefrotóxico e ototóxico característico. Esta entrada apresenta a base farmacológica da classe para referência e não fornece recomendações de dosagem, monitoramento ou tratamento individualizado.

Evidence & guidelines

O mecanismo e a resistência em nível de classe são resumidos em revisões abrangentes e textos de farmacologia padrão, enquanto a base molecular da ligação ao sítio A é estabelecida por estudos de footprinting e por estruturas cristalinas da subunidade 30S em complexo com aminoglicosídeos.

History

A estreptomicina, isolada de Streptomyces griseus em 1943, foi o primeiro aminoglicosídeo e o primeiro antibiótico eficaz contra a tuberculose, e sua descoberta lançou a classe. Membros posteriores, como canamicina, gentamicina, tobramicina e amicacina, ampliaram o espectro e abordaram alguma resistência. A interação molecular dos aminoglicosídeos com o rRNA 16S foi mapeada por footprinting químico no final da década de 1980 e, em seguida, visualizada diretamente em estruturas cristalinas ribossômicas por volta de 2000.

Key figures

• Selman A. Waksman
• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan

Seminal works

• moazed-noller-1987
• carter-2000
• vakulenko-2003

Frequently asked questions

Por que os aminoglicosídeos são bactericidas, enquanto muitos antibióticos que visam o ribossomo são apenas bacteriostáticos?

Em vez de simplesmente paralisar o ribossomo, os aminoglicosídeos corrompem a precisão da tradução, de modo que a célula produz proteínas mal traduzidas; esses produtos defeituosos, incluindo proteínas de membrana mal dobradas, contribuem para a morte celular, conferindo à classe um efeito bactericida em vez de meramente inibidor do crescimento.

Por que os aminoglicosídeos funcionam mal contra bactérias anaeróbias?

Sua captação pela célula bacteriana depende de um processo de transporte que requer oxigênio, de modo que em condições anaeróbias muito pouco fármaco atinge o ribossomo para agir, o que é uma das razões pelas quais a classe é reservada em grande parte para organismos Gram-negativos aeróbios.