Relação Temporal e Ocorrência de Eventos

A relação temporal é o requisito de que um evento adverso siga, em vez de preceder, a exposição ao medicamento e ocorra dentro de um intervalo biologicamente plausível. Uma vez que uma causa deve preceder o seu efeito, o tempo é o único critério que, se violado, pode por si só tornar insustentável a causalidade medicamentosa, e ancora todos os métodos de avaliação de causalidade.

Definition

A relação temporal é o critério de que um evento adverso deve começar após a administração do medicamento e dentro de um intervalo compatível com a farmacologia do medicamento e o mecanismo esperado da reação, fornecendo a condição temporal necessária (embora não suficiente) para atribuir o evento ao medicamento.

Scope

Esta entrada aborda o papel do tempo até o início, a ideia de uma janela de latência plausível para diferentes tipos de reação e como o tempo interage com a dose, duração e descontinuação. É uma referência metodológica sobre um critério de causalidade e não uma orientação para interpretar o tempo no cuidado de qualquer paciente individual.

Core questions

• Por que a precedência temporal é uma condição necessária para a causalidade medicamentosa?
• O que é considerado um tempo até o início biologicamente plausível para diferentes tipos de reação adversa?
• Como o tempo interage com a descontinuação, a dose e a duração da exposição?
• Por que o tempo plausível é necessário, mas não suficiente, para estabelecer a causalidade?

Key concepts

• Precedência temporal (causa antes do efeito)
• Tempo até o início / latência
• Janela de latência plausível
• Reações imediatas vs. tardias
• Classificação do curso temporal das reações
• Interação do tempo com a dose e a duração
• Condição necessária, mas não suficiente

Mechanisms

Um evento que começa antes da toma do medicamento não pode ter sido causado por ele, portanto, a precedência temporal é um pré-requisito lógico para a atribuição. Além da mera precedência, o intervalo entre a exposição e o início deve ser consistente com a forma como se pensa que a reação surge: a hipersensibilidade imediata pode aparecer em minutos, os efeitos tóxicos dose-dependentes acumulam-se ao longo de um curso de tratamento, e algumas reações são caracteristicamente atrasadas em dias a semanas ou aparecem apenas após a retirada. Estruturas que classificam as reações pelo seu curso temporal, como a abordagem de dose, curso temporal e suscetibilidade (DoTS), tornam estas expectativas explícitas para que um início observado possa ser julgado plausível ou implausível (Aronson & Ferner 2003). O tempo plausível, reforçado por uma descontinuação consistente, fortalece a inferência causal, mas como muitas causas não medicamentosas também podem seguir a exposição por acaso, o tempo satisfatório é necessário e não suficiente (Hill 1965; Naranjo 1981).

Clinical relevance

O tempo até o início é registado em cada relatório de segurança de caso individual e pontuado em algoritmos estruturados, pelo que julgar a plausibilidade temporal é central para avaliar a evidência de farmacovigilância. A entrada explica como o tempo é interpretado como evidência e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

Bradford Hill listou a temporalidade como a única consideração em que ele insistiria para uma interpretação causal, uma vez que a causa deve preceder o efeito (Hill 1965). Na avaliação de reações a medicamentos, este princípio é operacionalizado através de itens de tempo até o início em algoritmos como a escala de Naranjo (Naranjo 1981) e através da classificação do curso temporal na estrutura DoTS (Aronson & Ferner 2003), que juntos tornam o tempo um elemento rotineiro e explícito de atribuição.

History

A primazia do tempo no raciocínio causal foi articulada para a epidemiologia por Bradford Hill em 1965, que destacou a temporalidade como indispensável. Os métodos de segurança de medicamentos incorporaram então o critério: o algoritmo de Naranjo de 1981 pontuava se o evento seguia a administração, e classificações posteriores como DoTS organizaram as reações explicitamente pelo seu curso temporal, refinando a noção de uma janela de latência plausível.

Debates

Qual deve ser a amplitude da janela de tempo até o início plausível?

As reações variam de imediatas a muito tardias, portanto, uma janela de latência fixa corre o risco de excluir reações tardias genuínas ou admitir reações coincidentes; as classificações do curso temporal tentam estabelecer expectativas específicas para cada tipo, mas julgar a plausibilidade para uma reação incomum permanece uma questão de raciocínio farmacológico.

Key figures

• Austin Bradford Hill
• Cesar A. Naranjo
• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner

Seminal works

• hill-1965
• naranjo-1981

Frequently asked questions

Por que o tempo é tão importante na avaliação de causalidade?

Porque uma causa deve preceder seu efeito, um evento adverso que começou antes da administração do medicamento não pode ser atribuído a ele, e um início fora de um intervalo biologicamente plausível enfraquece o argumento para a causalidade medicamentosa.

O tempo plausível é suficiente para provar que um medicamento causou uma reação?

Não. O tempo plausível é necessário, mas não suficiente, porque causas não medicamentosas também podem seguir a exposição por acaso; o tempo deve ser combinado com a descontinuação, reexposição e exclusão de causas alternativas.