Mielofibrose Primária

A mielofibrose primária é a mais agressiva das neoplasias mieloproliferativas clássicas, na qual um distúrbio clonal de células-tronco impulsiona a cicatrização reativa (fibrose) da medula óssea, a falha progressiva da produção normal de sangue e uma mudança da hematopoiese para o baço e o fígado. Geralmente, apresenta-se com anemia, baço aumentado e sintomas constitucionais, e acarreta o maior risco entre essas neoplasias de sobrevida encurtada e transformação leucêmica.

Definition

A mielofibrose primária é uma neoplasia mieloproliferativa negativa para o cromossomo Filadélfia, caracterizada por proliferação megacariocítica e granulocítica clonal, fibrose reativa da medula óssea, hematopoiese extramedular com esplenomegalia, um quadro sanguíneo leucoeritroblástico e uma mutação impulsionadora em JAK2, CALR ou MPL na maioria dos casos.

Scope

Esta entrada descreve a mielofibrose primária como uma doença: suas mutações clonais impulsionadoras, a fibrose medular e a hematopoiese extramedular que a definem, sua classificação e sua estratificação prognóstica. É um tópico de referência e educacional e não oferece limiares de tratamento ou conselhos de manejo para pacientes individuais.

Key concepts

• Fibrose da medula óssea (reativa, impulsionada por citocinas)
• Hematopoiese extramedular e esplenomegalia
• Esfregaço sanguíneo leucoeritroblástico com células em lágrima
• Mutações impulsionadoras (JAK2, CALR, MPL) e mutações de alto risco molecular
• Sintomas constitucionais e excesso de citocinas
• Pontuação prognóstica (IPSS, DIPSS)
• Risco de transformação leucêmica

Mechanisms

Uma mutação clonal de células-tronco, mais frequentemente em JAK2, CALR ou MPL, impulsiona a proliferação de megacariócitos anormais e precursores de granulócitos e a sinalização constitutiva de citocinas (Klampfl, 2013). Os megacariócitos anormais liberam fatores de crescimento que estimulam fibroblastos medulares não clonais a depositar reticulina e colágeno, de modo que a fibrose é uma resposta reativa e secundária, em vez de uma alteração clonal nos próprios fibroblastos. À medida que a medula se torna fibrótica e falha, a produção de sangue se realoca para o baço e o fígado, produzindo hematopoiese extramedular, esplenomegalia maciça e um esfregaço sanguíneo leucoeritroblástico com eritrócitos característicos em forma de lágrima. O excesso de citocinas inflamatórias subjaz aos proeminentes sintomas constitucionais, e mutações adicionais de alto risco molecular promovem a progressão para insuficiência medular ou leucemia aguda.

Clinical relevance

A mielofibrose primária é uma causa importante de anemia inexplicável com esplenomegalia acentuada e um quadro sanguíneo leucoeritroblástico, e seu reconhecimento depende da integração do esfregaço sanguíneo, de uma biópsia de medula mostrando fibrose e do teste de mutação impulsionadora. Esta entrada explica a doença e seu prognóstico para referência; não fornece limiares de tratamento ou recomendações de manejo para indivíduos.

Epidemiology

A mielofibrose primária é a menos comum das três neoplasias mieloproliferativas clássicas, com uma incidência da ordem de aproximadamente um ou menos casos por cem mil pessoas por ano e uma idade mediana ao diagnóstico em torno dos sessenta e cinco aos setenta anos. Entre essas neoplasias, ela acarreta a menor sobrevida mediana e o maior risco de progressão para leucemia aguda, embora os resultados variem amplamente por grupo prognóstico.

Evidence & guidelines

O diagnóstico segue os critérios da Organização Mundial da Saúde, integrando o grau de fibrose medular, a morfologia dos megacariócitos, uma mutação clonal impulsionadora e a exclusão de outras neoplasias mieloides. O prognóstico é estratificado com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica e sua forma dinâmica, que ponderam idade, anemia, leucocitose, blastos circulantes e sintomas constitucionais (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010). Dois ensaios randomizados do inibidor de JAK ruxolitinibe mostraram reduções no tamanho do baço e na carga de sintomas, estabelecendo a inibição de JAK como um princípio terapêutico central (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012).

History

Conhecida por muito tempo sob nomes como metaplasia mieloide agnogênica e mielofibrose idiopática crônica, a doença era clinicamente compreendida por sua fibrose medular, esplenomegalia e esfregaço sanguíneo com células em lágrima. A compreensão molecular veio com a descoberta das mutações JAK2 e, posteriormente, CALR entre as neoplasias mieloproliferativas (Klampfl, 2013). Modelos prognósticos desenvolvidos por grupos de trabalho internacionais (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010) e ensaios randomizados de inibidores de JAK (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012) moldaram a estrutura moderna para avaliar e tratar a doença.

Debates

O que a inibição de JAK alcança na mielofibrose primária?

Ensaios randomizados mostram que o ruxolitinibe reduz o tamanho do baço e a carga de sintomas, mas se e o quanto ele modifica o clone subjacente e a sobrevida global tem sido debatido, enquadrando-o como predominantemente modificador da doença para os sintomas, em vez de curativo.

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

A cicatrização da medula óssea na mielofibrose é o próprio câncer?

Não. A fibrose é uma resposta reativa e secundária de fibroblastos não clonais a fatores liberados pelos megacariócitos clonais anormais; o clone maligno é a população de células-tronco hematopoéticas, não o tecido cicatricial.

Por que pacientes com mielofibrose frequentemente têm um baço muito grande?

À medida que a medula fibrótica falha, a produção de sangue se desloca para o baço e o fígado, um processo chamado hematopoiese extramedular, que faz com que o baço aumente, às vezes massivamente.