Farmacocinética e Farmacodinâmica Populacionais

A farmacocinética e farmacodinâmica populacionais, frequentemente abreviadas como popPK/PD, é o estudo de como a exposição e a resposta a um fármaco variam numa população e o que explica essa variação. Utilizando modelos não lineares de efeitos mistos, estima valores de parâmetros típicos, a influência de covariáveis e a variabilidade aleatória entre e dentro dos indivíduos a partir de dados agrupados de muitos sujeitos.

Definition

Farmacocinética-farmacodinâmica populacional é a análise de dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos de uma população utilizando modelos não lineares de efeitos mistos que estimam simultaneamente parâmetros típicos (efeito fixo), relações de covariáveis e variabilidade entre sujeitos e residual (efeito aleatório).

Scope

A entrada abrange a estrutura dos modelos populacionais, a separação de efeitos fixos, efeitos de covariáveis e efeitos aleatórios, e o papel desses modelos como a base quantitativa para a dosagem individualizada. É um tópico metodológico e não fornece alvos de exposição a fármacos específicos ou conselhos de tratamento.

Core questions

• Qual é o valor típico de um parâmetro farmacocinético ou farmacodinâmico numa população?
• Quais covariáveis explicam parte da variabilidade na exposição ou resposta?
• Quanta variabilidade permanece inexplicada entre e dentro dos indivíduos?
• Como podem dados esparsos de muitos sujeitos ser combinados num único modelo?

Key concepts

• Efeitos fixos e parâmetros típicos
• Relações de covariáveis
• Variabilidade entre sujeitos
• Variabilidade residual
• Modelos estruturais e estatísticos
• Estimação de dados esparsos
• Avaliação e qualificação de modelos

Key theories

Modelagem não linear de efeitos mistos

Uma estrutura estatística que estima efeitos fixos (parâmetros típicos e relações de covariáveis) e efeitos aleatórios (variabilidade entre sujeitos e residual) simultaneamente, permitindo que a estrutura populacional seja aprendida mesmo a partir de dados esparsos e desequilibrados.

Mechanisms

Um modelo populacional possui um componente estrutural que descreve o curso temporal típico da concentração ou efeito, um componente de covariáveis que relaciona parâmetros a características como peso, idade, função orgânica ou genótipo, e um componente estatístico que particiona a variação não explicada em termos de variabilidade entre sujeitos e residual. Os parâmetros são estimados ajustando o modelo aos dados agrupados de vários sujeitos, o que permite que mesmo amostras esparsas por pessoa contribuam. Gráficos de diagnóstico, verificações baseadas em simulação e práticas de controlo de qualidade são usados para avaliar se o modelo descreve adequadamente os dados. O modelo resultante fornece o prior populacional sobre o qual se baseiam os métodos de dosagem individualizada e bayesiana.

Clinical relevance

Os modelos popPK/PD sustentam como a variabilidade na exposição e resposta a fármacos é quantificada para pesquisa, desenvolvimento de fármacos e desenho de estratégias de dosagem. Esta entrada descreve a metodologia de modelagem; ela caracteriza como a exposição varia e não é uma fonte de alvos de dosagem específicos ou decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

As melhores práticas para a construção e comunicação de análises populacionais são descritas em orientações de controlo de qualidade para análises popPK/PD e em tutoriais para o software de estimação amplamente utilizado na área; estes complementam a metodologia fundamental estabelecida para a farmacocinética e dinâmica populacionais.

History

A farmacocinética populacional surgiu do trabalho de Sheiner e colegas na década de 1970 sobre a estimação da farmacocinética individual a partir de dados de rotina, e a abordagem de efeitos mistos foi formalizada e popularizada através de software de estimação dedicado. No início da década de 1990, a estrutura popPK/PD estava consolidada, e as décadas seguintes adicionaram refinamentos estruturais, padrões de controlo de qualidade e amplo uso em farmacologia regulatória e clínica.

Debates

Como as covariáveis devem ser selecionadas e validadas?

A seleção de covariáveis por etapas pode levar a sobreajuste e produzir relações espúrias, por isso o campo tem debatido uma seleção mais fundamentada e validação externa para garantir que os efeitos das covariáveis, incluindo o genótipo, sejam reais e transportáveis.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

O que significa a parte de 'efeitos mistos' na modelagem populacional?

Significa que o modelo contém tanto efeitos fixos, que descrevem parâmetros típicos e relações de covariáveis partilhadas pela população, quanto efeitos aleatórios, que capturam como os indivíduos variam em torno desses valores típicos.

Por que agrupar dados de muitos sujeitos?

O agrupamento permite que o modelo aprenda a estrutura e a variabilidade em nível populacional, mesmo quando cada indivíduo contribui com apenas algumas amostras, o que é comum em ambientes clínicos.