Lipofilicidade e Coeficiente de Partição (LogP)

A lipofilicidade expressa a afinidade relativa de um fármaco por ambientes lipídicos versus aquosos e é mais comumente quantificada como o logaritmo do coeficiente de partição octanol-água (logP). Como uma propriedade de pré-formulação, ela condiciona a permeabilidade da membrana, a solubilidade e o comportamento de partição, sendo um determinante chave da desenvolvibilidade de um candidato.

Definition

O coeficiente de partição (P) é a razão de equilíbrio da concentração de um composto em uma fase orgânica (convencionalmente n-octanol) para sua concentração em água para a espécie não ionizada, geralmente relatado como logP; o coeficiente de distribuição (logD) é a razão análoga dependente do pH que inclui espécies ionizadas.

Scope

A entrada abrange a definição e medição do coeficiente de partição (logP) para a espécie não ionizada, o coeficiente de distribuição (logD) que considera a ionização em um dado pH, a relação da lipofilicidade com a permeabilidade e a solubilidade, a estimativa computacional e seu lugar nas heurísticas de desenvolvibilidade. É um conteúdo de referência, e não um protocolo de triagem.

Core questions

• Como a lipofilicidade (logP) se relaciona com a permeabilidade da membrana e a solubilidade aquosa?
• O que distingue o coeficiente de partição (logP) do coeficiente de distribuição dependente do pH (logD)?
• Como a lipofilicidade é medida e estimada, e como ela informa a desenvolvibilidade?

Key concepts

• Coeficiente de partição (logP)
• Coeficiente de distribuição (logD)
• Sistema octanol-água
• Relação lipofilicidade-permeabilidade
• Compensação lipofilicidade-solubilidade
• Medição por agitação em frasco e cromatográfica
• Estimativa computacional de logP

Mechanisms

A lipofilicidade descreve a facilidade com que uma molécula deixa a água para entrar em uma fase lipídica, modelada pela partição entre n-octanol e água. O coeficiente de partição não ionizado (logP) reflete a afinidade intrínseca, enquanto o coeficiente de distribuição (logD) incorpora a fração ionizada em um dado pH e, assim, representa melhor o comportamento em condições fisiológicas para fármacos ionizáveis. A lipofilicidade moderada favorece a permeação passiva através das membranas lipídicas, mas o aumento do logP geralmente diminui a solubilidade aquosa, produzindo uma compensação central para a desenvolvibilidade: muito baixa e uma molécula permeia mal, muito alta e ela se dissolve mal e pode se ligar de forma não específica. A lipofilicidade é medida por métodos de agitação em frasco (shake-flask) ou cromatográficos e estimada computacionalmente a partir da estrutura, e aparece como um parâmetro em heurísticas de "drug-likeness" amplamente utilizadas.

Clinical relevance

Como a lipofilicidade molda a absorção e a distribuição, ela ajuda a explicar por que fármacos estruturalmente semelhantes diferem na exposição oral, e é usada para sinalizar riscos de desenvolvibilidade precocemente. Esta entrada descreve uma propriedade físico-química para fins de referência e educacionais e não é uma base para prescrição ou terapia individualizada.

Evidence & guidelines

Leo, Hansch e Elkins (1971) estabeleceram o uso sistemático de coeficientes de partição em química medicinal, e Lipinski et al. (2001) incorporaram a lipofilicidade em heurísticas de desenvolvibilidade, relacionando-a com a solubilidade e a permeabilidade. Seu papel biofarmacêutico conecta-se à dimensão de permeabilidade da estrutura de classificação de Amidon et al. (1995).

History

O uso quantitativo do coeficiente de partição octanol-água surgiu do trabalho de estrutura-atividade de Hansch e Leo, cuja revisão de 1971 sistematizou os coeficientes de partição e sua medição e estimativa. Lipinski et al. (2001) mais tarde popularizaram a lipofilicidade como um filtro de desenvolvibilidade, consolidando logP e logD como parâmetros de pré-formulação rotineiros.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• leo-1971
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Qual a diferença entre logP e logD?

LogP é o coeficiente de partição da forma não ionizada de um composto entre octanol e água, enquanto logD é o coeficiente de distribuição dependente do pH que considera tanto as espécies ionizadas quanto as não ionizadas em um pH especificado.

Por que a lipofilicidade é importante na pré-formulação?

A lipofilicidade influencia tanto a permeabilidade da membrana quanto a solubilidade aquosa em direções opostas, então ela ajuda a antecipar quão bem um candidato será absorvido e se o aumento da solubilidade pode ser necessário.