Lipofilicidade e Hidrofobicidade

A lipofilicidade é a tendência de uma molécula para se distribuir num ambiente não polar (lipídico) em vez de em água, e é uma das propriedades físico-químicas mais influentes na química medicinal. Ela governa como um fármaco atravessa membranas, se liga ao seu alvo e é metabolizado e eliminado, razão pela qual está no centro do raciocínio estrutura-atividade.

Definition

Lipofilicidade é a afinidade de um composto por uma fase lipofílica (não polar) em relação a uma fase aquosa, mais comumente quantificada pelo logaritmo do coeficiente de partição octanol-água (log P) para a espécie neutra, ou pelo coeficiente de distribuição (log D) a um pH declarado para compostos ionizáveis.

Scope

Esta entrada aborda como a lipofilicidade é definida e medida (coeficientes de partição e distribuição), o efeito hidrofóbico que a impulsiona, o papel que desempenha na absorção, ligação e eliminação, e as regras de design baseadas em propriedades que a restringem. Trata a lipofilicidade como um determinante físico-químico da atividade, não como um conselho clínico.

Core questions

• Como a lipofilicidade é definida e medida, e como log P e log D diferem?
• Por que o efeito hidrofóbico impulsiona a partição e a ligação?
• Como a lipofilicidade influencia a permeabilidade da membrana, a ligação ao alvo, a solubilidade e a depuração metabólica?
• Que faixa de lipofilicidade está associada a um comportamento favorável semelhante ao de um fármaco, e por quê?

Key concepts

• Coeficiente de partição (log P)
• Coeficiente de distribuição (log D) e dependência do pH
• Sistema de referência octanol-água
• Efeito hidrofóbico
• Permeabilidade da membrana
• Compromisso da solubilidade aquosa
• Eficiência lipofílica (LipE/LLE)
• Limite de lipofilicidade da regra dos cinco

Key theories

Parâmetro hidrofóbico na SAR quantitativa

Dentro de uma série congênere, a atividade biológica frequentemente se correlaciona com um parâmetro de substituinte hidrofóbico derivado de coeficientes de partição, de modo que a lipofilicidade pode ser tratada como um contribuinte quantitativo e aditivo para a atividade na análise linear de energia livre (Hansch).

Mechanisms

O efeito hidrofóbico — a libertação entropicamente favorável de moléculas de água ordenadas quando superfícies não polares são removidas do contacto com a água — impulsiona uma molécula lipofílica a particionar-se em fases lipídicas e a enterrar a superfície não polar contra um local de ligação. Esta mesma propriedade governa a difusão passiva através de bicamadas lipídicas, de modo que a lipofilicidade moderada tende a favorecer a permeabilidade da membrana, enquanto a lipofilicidade excessiva reduz a solubilidade aquosa, aumenta a ligação a locais não-alvo e proteínas plasmáticas, e eleva a suscetibilidade ao metabolismo oxidativo. A lipofilicidade é quantificada pela partição de um composto entre octanol e água (log P para a forma neutra) ou, para moléculas ionizáveis, pelo coeficiente de distribuição log D dependente do pH. Como a atividade obtida simplesmente pela adição de lipofilicidade é frequentemente não específica, os químicos monitorizam a eficiência lipofílica para favorecer a potência que surge de interações específicas em vez de hidrofobicidade em massa.

Clinical relevance

A lipofilicidade ajuda a explicar por que fármacos de outra forma semelhantes diferem na absorção, distribuição tecidual e eliminação, e por que aumentar a potência através da adição de lipofilicidade pode piorar a solubilidade, a ligação a alvos não específicos e a estabilidade metabólica. O conteúdo é um pano de fundo educacional sobre uma propriedade físico-química e o seu papel no comportamento dos fármacos, não uma orientação para dosagem ou tratamento individual.

Evidence & guidelines

A compreensão da lipofilicidade baseia-se na literatura fundamental de físico-química orgânica e química medicinal — a compilação e uso de coeficientes de partição por Leo e Hansch, a sua incorporação na SAR quantitativa, e heurísticas posteriores baseadas em propriedades, como a regra dos cinco de Lipinski e análises da influência da lipofilicidade nas decisões de design. Estes são princípios de design metodológicos, e não diretrizes clínicas.

History

Os coeficientes de partição passaram da físico-química para o design de fármacos nas décadas de 1960 e 1970, quando Hansch e Fujita mostraram que um parâmetro hidrofóbico derivado da partição octanol-água poderia correlacionar-se com a atividade biológica, e Leo e Hansch compilaram e racionalizaram sistematicamente os dados de partição. Em 2001, a lipofilicidade tornou-se um pilar do design baseado em propriedades através da regra dos cinco de Lipinski, e revisões posteriores documentaram a sua influência generalizada, por vezes problemática, na tomada de decisões em química medicinal.

Debates

A lipofilicidade crescente está a inflacionar as propriedades dos candidatos a fármacos?

Análises argumentaram que os químicos medicinais tendem a aumentar a lipofilicidade e o peso molecular ao otimizar a potência, degradando a solubilidade e a seletividade; métricas de eficiência que normalizam a potência para a lipofilicidade foram propostas para contrariar esta tendência, embora se debata quão estritamente aplicar tais limites.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre log P e log D?

Log P é o coeficiente de partição da forma neutra de um composto entre octanol e água; log D é o coeficiente de distribuição a um pH especificado que também considera a fração ionizada, de modo que para fármacos ionizáveis, log D varia com o pH enquanto log P não.

Por que o excesso de lipofilicidade causa problemas no design de fármacos?

A alta lipofilicidade tende a diminuir a solubilidade aquosa, aumentar a ligação não específica e a alvos não-alvo, elevar a ligação a proteínas plasmáticas e tornar uma molécula mais vulnerável à oxidação metabólica, de modo que a potência obtida puramente pela adição de lipofilicidade frequentemente vem com desvantagens.