Desequilíbrio de Ligação

O desequilíbrio de ligação é a associação não aleatória de alelos em diferentes locos numa população: quando alelos particulares em locos próximos ocorrem juntos mais ou menos frequentemente do que as suas frequências individuais preveriam. É um padrão a nível populacional, distinto da ligação a nível familiar, e é a propriedade que permite que os estudos de associação de todo o genoma utilizem um pequeno conjunto de marcadores para identificar trechos muito maiores do genoma.

Definition

O desequilíbrio de ligação (DL) é a associação estatística entre alelos em dois ou mais locos numa população, de tal forma que a frequência de um haplótipo difere do produto das frequências alélicas constituintes; é quantificado por medidas como D, D-linha e r-quadrado.

Scope

A entrada abrange a definição e as medidas de desequilíbrio de ligação, as forças que o criam e o erodem, a sua organização em blocos de haplótipos e a sua utilização no mapeamento de associação de características complexas. É um tópico de referência em genética populacional e médica, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como o desequilíbrio de ligação difere da ligação genética?
• O que cria o desequilíbrio de ligação e o que o quebra?
• Como é medido e por que a sua estrutura forma blocos de haplótipos?
• Como os estudos de associação exploram o desequilíbrio de ligação para encontrar locos de doenças?

Key concepts

• Associação alélica não aleatória
• Medidas de DL (D, D-linha, r-quadrado)
• Haplótipos e blocos de haplótipos
• Recombinação e o decaimento do DL
• SNPs marcadores
• Estudo de associação de todo o genoma (GWAS)

Mechanisms

O desequilíbrio de ligação surge quando um novo alelo aparece num determinado fundo cromossómico e os dois são herdados juntos, e é reforçado pela história populacional, como gargalos, mistura, deriva e seleção. A recombinação quebra o DL ao longo das gerações: quanto mais próximos dois locos estiverem, menos "crossovers" ocorrem entre eles e mais lentamente a sua associação decai, de modo que o DL tende a ser alto para locos próximos e a diminuir com a distância. O padrão é resumido por medidas incluindo D, o D-linha normalizado e o coeficiente de correlação r-quadrado. Empiricamente, o genoma humano está organizado em blocos de haplótipos de alto DL interno separados por "hotspots" de recombinação, conforme documentado por Reich et al. (2001) e mapeado sistematicamente pelo Consórcio Internacional HapMap (2005). Como os alelos dentro de um bloco estão correlacionados, alguns SNPs marcadores podem capturar a maior parte da variação, que é o princípio que os estudos de associação de todo o genoma usam para rastrear o genoma de forma eficiente.

Clinical relevance

O desequilíbrio de ligação é o que torna os estudos de associação de todo o genoma possíveis: um marcador associado não precisa ser causal, mas pode simplesmente estar em DL com a verdadeira variante, de modo que a localização de uma variante de doença requer um mapeamento fino dentro da região associada. Esta entrada descreve como tal evidência é gerada e interpretada e é um pano de fundo de referência, não uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

A ideia de associação alélica precede os marcadores moleculares, mas a sua importância moderna cresceu com dados densos de variação humana. Reich et al. (2001) mostraram que o DL no genoma humano se estende por distâncias substanciais e é estruturado, trabalho consolidado pelo Consórcio Internacional HapMap (2005), que construiu um mapa de todo o genoma da variação comum e da sua estrutura de DL. Slatkin (2008) sintetizou como o DL regista o passado evolutivo e permite o mapeamento médico, e revisões como Hirschhorn e Daly (2005) estabeleceram como o DL sustenta os estudos de associação de todo o genoma de características complexas.

Debates

Uma associação baseada em DL identifica a variante causal?

Como os estudos de associação detetam marcadores em DL com a verdadeira variante, em vez da própria variante, uma associação estatística localiza uma região, mas não prova por si só qual variante é causal; são necessários mapeamento fino e estudo funcional para resolver isso.

Como a estrutura populacional confunde a associação?

Diferenças nas frequências alélicas entre subpopulações podem criar associações que imitam o DL com a doença, portanto, são necessários métodos que considerem a estrutura populacional para evitar achados espúrios.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• David Reich
• Jonathan Pritchard
• Joel Hirschhorn
• Mark Daly

Seminal works

• reich-2001
• hapmap-2005
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Como o desequilíbrio de ligação é diferente da ligação genética?

A ligação é a co-herança de locos dentro de famílias ao longo de uma ou poucas gerações, enquanto o desequilíbrio de ligação é uma correlação de alelos a nível populacional construída e erodida ao longo de muitas gerações; os locos podem estar ligados, mas mostrar pouco DL, e vice-versa.

Por que o desequilíbrio de ligação decai com a distância?

A recombinação ao longo de muitas gerações quebra as associações entre alelos, e como os "crossovers" são mais frequentes entre locos distantes, o DL é geralmente mais fraco quanto mais distantes dois locos estiverem.