Blocos de Haplótipos e Organização Estrutural em Nível Populacional

Um haplótipo é um conjunto de variantes que se encontram juntas em um único cromossomo e tendem a ser herdadas como uma unidade. Ao longo do genoma, essas variantes não estão dispostas aleatoriamente: trechos de forte correlação, chamados blocos de haplótipos, alternam-se com regiões mais curtas onde a recombinação embaralhou as combinações. Essa estrutura em blocos é a organização em nível populacional da variação genética e sustenta como as variantes são marcadas (tagged), imputadas e mapeadas para características.

Definition

Um haplótipo é uma combinação de alelos em loci ligados herdados juntos em um cromossomo; blocos de haplótipos são segmentos genômicos dentro dos quais alguns haplótipos comuns respondem pela maioria dos cromossomos, refletindo forte desequilíbrio de ligação, e são delimitados por locais de recombinação histórica.

Scope

Este tópico aborda haplótipos e desequilíbrio de ligação, a observação empírica de que o genoma é organizado em blocos de diversidade limitada de haplótipos separados por limites ricos em recombinação, e como essa estrutura difere entre as populações. Ele trata a estrutura do haplótipo como um conceito genômico populacional relevante para mapeamento e recursos de referência; não fornece orientação clínica ou de interpretação de ancestralidade para indivíduos.

Core questions

• O que é um haplótipo e o que é desequilíbrio de ligação?
• Por que a variação genética é organizada em blocos de diversidade limitada de haplótipos?
• Como os hotspots de recombinação definem os limites dos blocos?
• Como a estrutura do haplótipo difere entre as populações humanas e por que isso é importante para o mapeamento?

Key concepts

• Haplótipo
• Desequilíbrio de ligação
• Bloco de haplótipos
• SNP marcador (Tag SNP)
• Hotspot de recombinação
• Imputação de genótipos
• Estrutura de haplótipos específica da população

Key theories

Estrutura do genoma em blocos de haplótipos

O genoma é organizado em segmentos de forte desequilíbrio de ligação dentro dos quais um pequeno número de haplótipos comuns predomina, separados por curtas regiões de recombinação histórica, de modo que algumas variantes marcadoras podem capturar a maior parte da variação comum em um bloco.

Mechanisms

O desequilíbrio de ligação — a associação não aleatória de alelos em locais próximos — surge porque as variantes no mesmo cromossomo são co-herdadas até que a recombinação as separe. A recombinação é concentrada em hotspots, então os segmentos entre os hotspots acumulam poucos crossovers históricos e retêm um pequeno conjunto de haplótipos comuns, produzindo a estrutura em blocos observada empiricamente. Dentro de um bloco, um punhado de variantes marcadoras (tag variants) pode representar o restante, o que é a base para a imputação de genótipos contra um painel de referência. Como o histórico de recombinação, a deriva genética e a demografia diferem entre as populações, os limites dos blocos e as frequências dos haplótipos são específicos da população.

Clinical relevance

A estrutura do haplótipo é o que torna o mapeamento de associação e a imputação viáveis, uma vez que uma variante marcadora tipada pode representar variantes não tipadas próximas na pesquisa em ciências da saúde que liga a variação genética a características. Esta entrada descreve a organização do haplótipo como um conceito de referência genômica populacional e não é uma base para diagnóstico individual, tratamento ou interpretação de ancestralidade.

Epidemiology

Pesquisas empíricas, começando com Gabriel e colegas, mostraram que grande parte do genoma se enquadra em blocos de haplótipos dentro dos quais alguns haplótipos comuns cobrem a maioria dos cromossomos, com tamanhos e limites de blocos variando por população e geralmente menores em populações de ancestralidade africana, refletindo um histórico de recombinação mais profundo. Os recursos International HapMap e 1000 Genomes catalogaram essa estrutura em todo o genoma em múltiplos grupos ancestrais, fornecendo painéis de referência para marcação e imputação.

History

A ideia de que a variação está correlacionada ao longo do cromossomo precede a genômica, mas sua estrutura em todo o genoma tornou-se mensurável apenas com mapas de variantes densos. Gabriel e colegas descreveram os blocos de haplótipos em 2002, o Projeto International HapMap então catalogou a estrutura dos haplótipos em várias populações, e o Projeto 1000 Genomes estendeu os haplótipos de referência para sequências de genoma completo, estabelecendo juntos os recursos que tornam a marcação e a imputação rotineiras.

Debates

Quão discretos são os blocos de haplótipos?

Os blocos são uma descrição útil, mas o desequilíbrio de ligação decai continuamente e as definições de blocos dependem da métrica e do limiar utilizados, de modo que se o genoma é verdadeiramente dividido em blocos discretos ou mostra um continuum de correlação permanece uma questão de interpretação.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre um haplótipo e um genótipo?

Um genótipo lista os alelos que uma pessoa carrega em um local sem especificar em qual cromossomo cada um está, enquanto um haplótipo especifica a combinação de alelos que viajam juntos em um único cromossomo.

Por que a estrutura do haplótipo difere entre as populações?

As populações diferem em seu histórico de recombinação, deriva genética e demografia, de modo que o tamanho dos blocos de haplótipos e as frequências de haplótipos particulares variam; os blocos são geralmente mais curtos em populações com histórias ancestrais mais profundas, como as de ancestralidade africana.