Kernicterus e Neurotoxicidade da Bilirrubina

O kernicterus é a forma crônica e permanente de lesão cerebral induzida pela bilirrubina, na qual a bilirrubina não conjugada se deposita e danifica regiões cerebrais específicas, classicamente os gânglios da base, os núcleos auditivos do tronco cerebral e o cerebelo. É o desfecho temido da hiperbilirrubinemia neonatal grave e a razão pela qual a bilirrubina é monitorizada e tratada, uma vez que a lesão, uma vez estabelecida, é irreversível.

Definition

Kernicterus é uma lesão cerebral permanente causada pela deposição de bilirrubina não conjugada em regiões neuronais seletivamente vulneráveis, produzindo uma síndrome clínica característica; a encefalopatia bilirrubínica aguda denota as manifestações mais precoces, potencialmente reversíveis, e a disfunção neurológica induzida pela bilirrubina refere-se ao espectro mais amplo de efeitos neurológicos relacionados à bilirrubina.

Scope

Esta entrada abrange o espectro desde a encefalopatia bilirrubínica aguda até o kernicterus crônico e o conceito mais amplo de disfunção neurológica induzida pela bilirrubina (BIND), os mecanismos da neurotoxicidade da bilirrubina, a seletividade regional da lesão e os fatores que modificam o risco. É uma visão geral de referência sobre mecanismo e evidências; não fornece limiares de tratamento ou instruções de manejo.

Core questions

• Como a bilirrubina não conjugada lesiona o cérebro e por que certas regiões são seletivamente vulneráveis?
• O que distingue a encefalopatia bilirrubínica aguda do kernicterus crônico?
• Quais fatores aumentam o risco de neurotoxicidade em um determinado nível de bilirrubina?
• Por que a fração de bilirrubina não ligada (livre) é central para a neurotoxicidade?

Key concepts

• Bilirrubina não ligada (livre)
• Encefalopatia bilirrubínica aguda
• Kernicterus crônico
• Disfunção neurológica induzida pela bilirrubina (BIND)
• Seletividade regional (gânglios da base, núcleos do tronco cerebral)
• Barreira hematoencefálica e ligação à albumina
• Neuropatia auditiva / disfunção do tronco cerebral
• Modificadores de risco de neurotoxicidade

Mechanisms

A neurotoxicidade da bilirrubina é impulsionada pela pequena fração não ligada e lipossolúvel da bilirrubina não conjugada que não está ligada à albumina e pode atravessar a barreira hematoencefálica para entrar nos neurônios. Dentro das regiões vulneráveis, ela interfere na função celular e desencadeia lesões que, com exposição suficiente, tornam-se permanentes. A lesão é regionalmente seletiva, favorecendo os gânglios da base (particularmente o globo pálido e o núcleo subtalâmico), os núcleos do tronco cerebral, incluindo as vias auditivas, e o cerebelo, o que explica as características clínicas do kernicterus estabelecido. O risco em qualquer nível de bilirrubina total é modificado por fatores que afetam a ligação à albumina e a integridade da barreira, como prematuridade, acidose, sepse, hipoalbuminemia e substâncias que competem pela ligação à albumina; a hemólise adiciona risco ao acelerar a produção de bilirrubina. A encefalopatia bilirrubínica aguda progride através de sinais neurológicos em evolução e pode ser parcialmente reversível se a bilirrubina for reduzida prontamente, enquanto o kernicterus crônico representa sequelas fixas.

Clinical relevance

A prevenção do kernicterus é a razão central para monitorizar e tratar a hiperbilirrubinemia neonatal, e o reconhecimento das condições que modificam o risco explica por que os limiares são individualizados em vez de uniformes. Esta entrada descreve mecanismos e conceitos de risco para referência e avaliação da literatura; não especifica quando ou como intervir, o que é determinado pela avaliação clínica e pelas diretrizes atuais.

Epidemiology

O kernicterus franco é raro onde a triagem de bilirrubina e a fototerapia estão disponíveis, mas não foi eliminado e continua a ocorrer, inclusive em lactentes pré-termo tardios e a termo e desproporcionalmente em ambientes com acesso limitado à triagem e tratamento da hiperbilirrubinemia grave e doença hemolítica. Lactentes pré-termo são vulneráveis à neurotoxicidade em níveis de bilirrubina mais baixos do que lactentes a termo.

Evidence & guidelines

Sínteses narrativas de Watchko e Tiribelli e de Watchko resumem os mecanismos da neurotoxicidade da bilirrubina e a vulnerabilidade especial de neonatos pré-termo, e o papel da fração de bilirrubina não ligada. As diretrizes da American Academy of Pediatrics incorporam fatores de risco de neurotoxicidade nos limiares de bilirrubina. Os limiares numéricos e a ponderação dos fatores de risco pertencem a essas fontes e não são reproduzidos aqui.

History

O termo kernicterus, denotando a coloração amarela dos núcleos cerebrais profundos, data da neuropatologia do início do século XX, e a ligação com a icterícia grave da doença hemolítica foi estabelecida à medida que a doença de Rh foi compreendida. O advento da exsanguineotransfusão, fototerapia e profilaxia anti-D reduziu drasticamente o kernicterus, mas um ressurgimento de casos em lactentes a termo e pré-termo tardios, de outra forma saudáveis, na década de 1990, levou a uma renovada ênfase na avaliação sistemática de risco e no conceito de disfunção neurológica induzida pela bilirrubina.

Debates

A bilirrubina sérica total ou a bilirrubina não ligada prediz melhor a neurotoxicidade?

A bilirrubina sérica total é a medida clínica padrão, mas a fração não ligada (livre) é mecanisticamente central para a neurotoxicidade, e a melhor forma de incorporar a ligação à albumina e a medição da bilirrubina livre na avaliação de risco permanece em debate.

Key figures

• Jon F. Watchko
• Claudio Tiribelli
• Vinod K. Bhutani
• Lois Johnson
• M. Jeffrey Maisels

Seminal works

• watchko-2013
• dennery-2001

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre encefalopatia bilirrubínica aguda e kernicterus?

A encefalopatia bilirrubínica aguda refere-se aos sinais neurológicos precoces da toxicidade da bilirrubina, que podem ser parcialmente reversíveis se a bilirrubina for reduzida rapidamente; o kernicterus é a lesão cerebral crônica e permanente que resulta quando a toxicidade grave não é revertida.

Por que a fração não ligada da bilirrubina é tão importante?

Apenas a pequena fração de bilirrubina não conjugada não ligada à albumina está livre para atravessar a barreira hematoencefálica e entrar nos neurônios, de modo que condições que reduzem a ligação à albumina podem aumentar a neurotoxicidade mesmo em um determinado nível de bilirrubina total.