Mecanismo de Ação da Insulina e Sinalização do Receptor

A insulina atua nas suas células-alvo ligando-se ao recetor de insulina, uma recetor tirosina-quinase na superfície celular. A ativação do recetor desencadeia uma cascata de sinalização intracelular que, no músculo e na gordura, move o transportador de glicose GLUT4 para a membrana celular para captar glicose, e no fígado suprime a produção de glicose enquanto promove o armazenamento. Estes sinais coordenam a mudança do corpo para um estado anabólico de armazenamento de combustível após uma refeição.

Definition

O mecanismo de ação da insulina é a cadeia de eventos moleculares pelos quais a ligação da insulina ao seu recetor tirosina-quinase na superfície celular ativa cascatas de sinalização intracelular, principalmente a via IRS-PI3K-Akt, para estimular a captação e armazenamento de glicose e para suprimir a produção hepática de glicose.

Scope

O tópico abrange o recetor de insulina e a sua atividade tirosina-quinase, as proteínas substrato do recetor de insulina (IRS), o ramo PI3K-Akt que medeia as ações metabólicas, a translocação de GLUT4 e a captação de glicose, e o conceito de resistência à insulina como sinalização comprometida. É um relato de referência-educacional da fisiologia normal da sinalização e da sua desregulação, sem orientação diagnóstica ou de tratamento.

Core questions

• Como o recetor de insulina transduz a ligação hormonal num sinal intracelular?
• Quais são os principais ramos da rede de sinalização da insulina e o que cada um faz?
• Como a sinalização da insulina move o GLUT4 para a membrana para permitir a captação de glicose?
• Como a insulina atua de forma diferente no fígado, músculo e tecido adiposo?
• O que representa a resistência à insulina ao nível da sinalização?

Key concepts

• Recetor de insulina (recetor tirosina-quinase)
• Proteínas substrato do recetor de insulina (IRS)
• Sinalização PI3K-Akt
• Translocação de GLUT4
• Síntese de glicogénio e supressão da gliconeogénese
• Via de crescimento Ras-MAPK
• Resistência à insulina

Key theories

Via IRS-PI3K-Akt como o braço metabólico da sinalização da insulina

A ligação da insulina ativa a tirosina-quinase do recetor, que fosforila as proteínas IRS; estas recrutam a PI3K e ativam a Akt, o nó central que impulsiona a translocação de GLUT4, a síntese de glicogénio e a supressão da gliconeogénese, enquanto um braço separado Ras-MAPK medeia os efeitos relacionados com o crescimento.

Mechanisms

A insulina liga-se às subunidades alfa extracelulares do seu recetor, ativando a tirosina-quinase intracelular das subunidades beta, que se autofosforilam e fosforilam as proteínas substrato do recetor de insulina (IRS). O IRS fosforilado recruta a PI3K, gerando sinais lipídicos que ativam a Akt (PKB). A Akt impulsiona as ações metabólicas da insulina: translocação das vesículas GLUT4 para a membrana plasmática no músculo e na gordura para permitir a captação de glicose, ativação da síntese de glicogénio e supressão da gliconeogénese hepática. Um ramo paralelo Ras-MAPK medeia os efeitos promotores de crescimento da hormona. A resistência à insulina reflete a transmissão comprometida através desta rede, frequentemente ao nível IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

A sinalização de insulina comprometida é a definição molecular de resistência à insulina, uma característica central da diabetes tipo 2, obesidade e síndrome metabólica. Compreender quais os passos da cascata que são afetados enquadra como os investigadores interpretam a doença metabólica e a ação das abordagens sensibilizadoras à insulina. Esta entrada descreve a sinalização normal e o seu comprometimento para referência educacional e não é uma base para diagnóstico ou tratamento (Samuel & Shulman, 2012).

History

O recetor de insulina foi caracterizado como uma tirosina-quinase na década de 1980, e as proteínas adaptadoras IRS e a cascata PI3K-Akt foram definidas ao longo da década de 1990, estabelecendo o mapa molecular da ação da insulina. O reconhecimento de que o GLUT4 é o transportador de glicose responsivo à insulina ligou a cascata de sinalização à captação de glicose, e trabalhos posteriores associaram defeitos nesta via à resistência à insulina (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

Onde reside a principal lesão da resistência à insulina?

A resistência à insulina tem sido atribuída de várias formas à inibição da sinalização proximal induzida por lípidos, vias inflamatórias, disfunção mitocondrial e outros mecanismos; quais os defeitos primários versus secundários, e como diferem entre os tecidos, permanece em debate.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

Como a insulina ajuda as células a captar glicose?

Ativando uma cascata de sinalização (do recetor para IRS para PI3K para Akt) que move o transportador GLUT4 para a superfície das células musculares e adiposas, abrindo um canal para a entrada de glicose.

O que é a resistência à insulina a nível molecular?

É uma resposta celular reduzida à insulina, na qual a cascata de sinalização a jusante do recetor transmite o sinal de forma deficiente, de modo que os tecidos-alvo captam menos glicose e o fígado suprime a produção de glicose de forma menos eficaz.