Síntese, Secreção e Regulação da Insulina

A insulina é o principal hormônio hipoglicemiante, produzido e liberado pelas células beta pancreáticas. É sintetizada primeiramente como um precursor, a pré-proinsulina, depois processada através da pró-insulina até a insulina madura e armazenada em grânulos secretores. Quando a glicose sanguínea aumenta, as células beta a detectam através de seu metabolismo e liberam insulina de forma bifásica e rigidamente regulada, amplificada por hormônios intestinais e modulada pelo sistema nervoso.

Definition

A síntese e secreção de insulina é o processo pelo qual as células beta pancreáticas produzem insulina a partir de seus precursores e a liberam na circulação em resposta a sinais nutricionais, hormonais e neurais, principalmente um aumento na glicose sanguínea.

Scope

O tópico abrange a biossíntese e o processamento da insulina (pré-proinsulina, pró-insulina, peptídeo C, insulina madura), o mecanismo da secreção de insulina estimulada pela glicose, incluindo as vias de desencadeamento e amplificação, o padrão bifásico de liberação e os reguladores hormonais e neurais da secreção, como as incretinas. É um relato educacional de referência sobre a fisiologia normal das células beta e não fornece orientação clínica ou de dosagem.

Core questions

• Como a insulina é sintetizada e processada da pré-proinsulina ao hormônio maduro?
• Como as células beta detectam a glicose e convertem esse sinal em liberação de insulina?
• O que distingue a via de desencadeamento da via de amplificação da secreção?
• Por que a secreção de insulina é bifásica e o que esse padrão reflete?
• Como os hormônios incretínicos e o sistema nervoso modulam a secreção de insulina?

Key concepts

• Pré-proinsulina e pró-insulina
• Peptídeo C
• Canais de potássio sensíveis ao ATP
• Secreção de insulina estimulada pela glicose
• Vias de desencadeamento e amplificação
• Liberação bifásica de insulina
• Efeito incretina (GLP-1, GIP)

Key theories

Vias de desencadeamento e amplificação da secreção de insulina estimulada pela glicose

O metabolismo da glicose eleva a razão ATP/ADP da célula beta, fechando os canais de potássio sensíveis ao ATP, despolarizando a célula e abrindo os canais de cálcio dependentes de voltagem (a via de desencadeamento); uma via de amplificação paralela então aumenta a secreção para um dado sinal de cálcio, moldando juntos a magnitude e o curso temporal da liberação de insulina.

Mechanisms

A insulina é sintetizada como pré-proinsulina, clivada em pró-insulina no retículo endoplasmático e processada em grânulos secretores para insulina madura mais peptídeo C, que são co-secretados. A glicose que entra na célula beta é metabolizada, elevando a razão ATP/ADP; isso fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP, despolariza a membrana e abre os canais de cálcio dependentes de voltagem, e o influxo de cálcio resultante desencadeia a exocitose dos grânulos. Uma via paralela de amplificação (metabólica) aumenta a resposta secretora para um dado sinal de cálcio. A secreção é bifásica, com uma primeira fase rápida a partir de um pool de grânulos prontamente liberáveis, seguida por uma segunda fase sustentada. Hormônios incretínicos como GLP-1 e GIP, liberados do intestino após a alimentação, potencializam a secreção glicose-dependente (Henquin, 2000, 2009; Holst, 2007).

Clinical relevance

Defeitos na secreção de insulina são centrais para o diabetes: a secreção de primeira fase prejudicada ou perdida e a falha progressiva das células beta caracterizam o diabetes tipo 2, enquanto a destruição autoimune das células beta causa o diabetes tipo 1. O peptídeo C é usado como um marcador da produção endógena de insulina, e a via das incretinas é um foco importante da pesquisa metabólica. Esta entrada descreve a fisiologia secretora normal e a base de sua falha para referência educacional, não para diagnóstico ou tratamento (Prentki & Nolan, 2006; Poitout & Robertson, 2008).

History

Após o isolamento da insulina na década de 1920, seu precursor, a pró-insulina, foi descoberto na década de 1960, esclarecendo como o hormônio é processado e como o peptídeo C surge. O mecanismo de detecção de glicose através dos canais de potássio sensíveis ao ATP foi estabelecido na década de 1980, e a distinção entre as vias de desencadeamento e amplificação foi formalizada por volta de 2000, refinando o modelo de secreção de insulina estimulada pela glicose (Henquin, 2000).

Debates

O que impulsiona a perda progressiva da secreção de insulina no diabetes tipo 2?

A exposição crônica ao excesso de glicose e lipídios (glicolipotoxicidade), o estresse do retículo endoplasmático e outros insultos foram propostos como causas da falha secretora das células beta; as contribuições relativas e a reversibilidade desses mecanismos permanecem debatidas.

Key figures

• Jean-Claude Henquin
• Jens Juul Holst
• Marc Prentki
• R. Paul Robertson

Seminal works

• henquin-2000
• henquin-2009
• holst-2007

Frequently asked questions

O que é o peptídeo C e por que ele é importante?

O peptídeo C é o fragmento clivado da pró-insulina quando a insulina madura é produzida; como é liberado em quantidades iguais à insulina, serve como um marcador de quanta insulina as próprias células beta de uma pessoa estão produzindo.

Por que a insulina é liberada em duas fases?

Uma primeira fase rápida inicial reflete a liberação de um pool prontamente disponível de grânulos de insulina, seguida por uma segunda fase sustentada à medida que mais grânulos são mobilizados; a perda da primeira fase é um sinal precoce de disfunção das células beta.