GABA e Neurotransmissão Inibitória

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central de mamíferos. Ao abrir canais permeáveis ao cloreto e ativar receptores moduladores, o GABA atenua a excitabilidade neuronal e equilibra a excitação proporcionada pelo glutamato. O receptor GABA-A é o alvo molecular de várias classes importantes de fármacos sedativo-hipnóticos e anticonvulsivantes, tornando este sistema central para a neuropsicofarmacologia.

Definition

A neurotransmissão GABAérgica é a sinalização inibitória pelo ácido gama-aminobutírico, que é sintetizado a partir do glutamato pela glutamato descarboxilase e atua através de receptores ionotrópicos GABA-A (canais de cloreto ligante-dependentes) e receptores metabotrópicos GABA-B para reduzir a excitabilidade dos neurônios-alvo.

Scope

O tópico abrange a síntese de GABA, seus sistemas de receptores rápidos (ionotrópicos GABA-A) e lentos (metabotrópicos GABA-B), e como a arquitetura de subunidades do receptor GABA-A cria locais distintos nos quais os fármacos atuam como moduladores alostéricos positivos. Ele trata a neurotransmissão inibitória como conhecimento de referência subjacente à farmacologia do SNC, sem fornecer orientação de prescrição ou dosagem.

Core questions

• Como o GABA é sintetizado e como ele inibe os neurônios?
• Como os receptores ionotrópicos GABA-A e metabotrópicos GABA-B diferem?
• Como a composição da subunidade do receptor GABA-A determina a farmacologia?
• Por que o receptor GABA-A é um alvo farmacológico importante?

Key concepts

• Ácido gama-aminobutírico (GABA)
• Glutamato descarboxilase
• Receptor ionotrópico GABA-A (canal de cloreto)
• Receptor metabotrópico GABA-B
• Modulação alostérica positiva
• Composição da subunidade do receptor GABA-A

Key theories

Equilíbrio excitação-inibição

A estrutura que a função cerebral normal depende de um equilíbrio ajustado entre a excitação glutamatérgica e a inibição GABAérgica, com distúrbios desse equilíbrio implicados em convulsões e em outros distúrbios da excitabilidade neural.

Mechanisms

O GABA é sintetizado a partir do glutamato pela glutamato descarboxilase e, uma vez liberado, atua em duas classes de receptores. O receptor ionotrópico GABA-A é um canal de cloreto pentamérico ligante-dependente cuja abertura hiperpolariza ou desvia o neurônio-alvo, produzindo inibição rápida; sua composição de subunidades determina sua farmacologia e cria locais alostéricos distintos, conforme detalhado por Olsen e Sieghart (2008) e Sigel e Steinmann (2012). O receptor metabotrópico GABA-B é acoplado à proteína G e produz inibição mais lenta através da modulação de canais de potássio e cálcio. Várias classes de fármacos atuam como moduladores alostéricos positivos dos receptores GABA-A, aumentando a resposta do canal ao GABA em vez de abri-lo diretamente. A sinalização inibitória é encerrada por transportadores de GABA que removem o neurotransmissor da sinapse.

Clinical relevance

Como os receptores GABA-A medeiam grande parte da inibição rápida, agentes que aumentam sua função estão associados a efeitos sedativos, ansiolíticos e anticonvulsivantes, e a perda do equilíbrio inibitório é relevante para distúrbios convulsivos. Esta entrada descreve esses mecanismos como base para a farmacologia do SNC e não é uma base para selecionar ou dosar qualquer medicamento.

Evidence & guidelines

A classificação dos receptores GABA-A segue a nomenclatura de consenso da IUPHAR; a atualização citada de Olsen e Sieghart (2008) e a revisão de Sigel e Steinmann (2012) fornecem as descrições autorizadas usadas aqui.

History

O GABA foi reconhecido como um neurotransmissor inibitório central em meados do século XX, derrubando a suposição anterior de que os aminoácidos eram meramente metabólicos. A clonagem molecular subsequente revelou o receptor GABA-A multi-subunidade e seus locais alostéricos, explicando como fármacos estruturalmente diversos convergem na neurotransmissão inibitória e estabelecendo o receptor como um alvo farmacológico chave.

Seminal works

• olsen-sieghart-2008
• sigel-steinmann-2012

Frequently asked questions

Por que o GABA é chamado de principal neurotransmissor inibitório?

Porque o GABA atua em receptores que reduzem a excitabilidade neuronal, principalmente abrindo canais de cloreto através do receptor GABA-A, contrabalançando a excitação produzida pelo glutamato em todo o sistema nervoso central.

Qual a diferença entre os receptores GABA-A e GABA-B?

Os receptores GABA-A são canais de cloreto rápidos ligante-dependentes (ionotrópicos), enquanto os receptores GABA-B são acoplados à proteína G (metabotrópicos) e produzem inibição moduladora mais lenta.