Benzodiazepínicos e Modulação do Receptor GABA-A

Os benzodiazepínicos são fármacos sedativo-ansiolíticos que atuam como moduladores alostéricos positivos do receptor GABA-A. Eles se ligam a um sítio na interface das subunidades alfa e gama e, somente na presença de GABA, aumentam a frequência de abertura do canal de cloreto, amplificando o principal sinal inibitório do cérebro e produzindo efeitos ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares.

Definition

Os benzodiazepínicos são uma classe de depressores do SNC que aumentam a função do receptor GABA-A ligando-se a um sítio benzodiazepínico alostérico e aumentando a frequência de abertura do canal de cloreto regulado por GABA, potencializando assim a neurotransmissão inibitória.

Scope

Este tópico aborda como os benzodiazepínicos interagem com o receptor GABA-A, a natureza alostérica (aumento da frequência) de sua ação, o papel da composição das subunidades do receptor na formação de seus distintos efeitos comportamentais e as razões em nível de receptor para seu perfil característico de segurança e tolerância. É uma referência mecanicista e não fornece orientação sobre dosagem ou prescrição.

Key concepts

• Modulação alostérica positiva
• Sítio de ligação de benzodiazepínicos (interface alfa-gama)
• Dependência de GABA do efeito (sem abertura direta do canal)
• Aumento da frequência de abertura do canal de cloreto
• Seletividade de subtipo da subunidade alfa
• Flumazenil como antagonista do sítio benzodiazepínico
• Efeito teto na depressão do SNC em relação aos barbitúricos

Key theories

Mediação subtipo-específica das ações dos benzodiazepínicos

Trabalhos genéticos e farmacológicos indicam que subtipos distintos de receptores GABA-A, definidos por suas subunidades alfa, medeiam efeitos separáveis dos benzodiazepínicos - a sedação sendo associada a receptores contendo alfa1 e a ansiólise a receptores contendo alfa2/alfa3 - o que sustenta a busca por fármacos seletivos para subtipos.

Mechanisms

O receptor GABA-A é um canal de cloreto pentamérico regulado por ligante, tipicamente composto por duas subunidades alfa, duas beta e uma gama. Os benzodiazepínicos ligam-se na interface das subunidades alfa-gama e atuam como moduladores alostéricos positivos: eles não abrem o canal por si mesmos, mas, quando o GABA está ligado, aumentam a frequência de abertura do canal, aumentando o influxo de cloreto e a inibição neuronal (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Como o efeito requer GABA endógeno, os benzodiazepínicos têm um efeito autolimitante ('teto') na depressão do SNC que contribui para sua margem terapêutica relativamente ampla. A composição das subunidades determina a especialização funcional: estudos em camundongos com mutação pontual mostraram que a ação sedativa é amplamente mediada por receptores contendo alfa1, enquanto os efeitos ansiolíticos e relacionados envolvem receptores contendo alfa2/alfa3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). O antagonista do sítio benzodiazepínico flumazenil reverte esses efeitos.

Clinical relevance

Os benzodiazepínicos são agentes de referência para a compreensão da ansiólise e sedação GABAérgicas, e o conceito de subtipo enquadra os esforços contínuos para separar os efeitos desejados dos indesejados (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). A dependência de GABA de sua ação também explica, em nível mecanicista, seu perfil de overdose relativamente favorável em comparação com os barbitúricos. Esta entrada descreve o mecanismo e não é uma base para decisões de prescrição individual.

Evidence & guidelines

O consenso mecanicista de que os benzodiazepínicos são moduladores alostéricos positivos do GABA-A está bem estabelecido (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). A atribuição de subtipos a efeitos comportamentais específicos baseia-se substancialmente em estudos de mutação pontual transgênica (Rudolph et al., 1999) e revisões subsequentes (Rudolph & Knoflach, 2011); as recomendações clínicas de prescrição estão fora do escopo aqui.

History

O clordiazepóxido (1960) e o diazepam (1963) lançaram a era dos benzodiazepínicos e rapidamente substituíram os barbitúricos para ansiedade e insônia devido à sua maior margem de segurança. A identificação de um sítio de ligação específico para benzodiazepínicos no receptor GABA-A no final da década de 1970 forneceu uma base molecular para sua ação, e estudos transgênicos em 1999 atribuíram efeitos distintos a subtipos de receptores específicos (Rudolph et al., 1999), reformulando o campo em torno da descoberta de fármacos seletivos para subtipos (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

Compostos seletivos para subtipos podem separar a ansiólise da sedação e da dependência?

Trabalhos em animais que atribuem a sedação a alfa1 e a ansiólise a receptores alfa2/alfa3 motivaram o desenvolvimento de fármacos seletivos para subtipos, mas traduzir isso em ansiolíticos clinicamente úteis, não sedativos e não formadores de dependência tem se mostrado difícil.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

Os benzodiazepínicos abrem diretamente o canal de cloreto GABA-A?

Não. Eles são moduladores alostéricos positivos: eles requerem a presença de GABA e aumentam a frequência de abertura do canal, em vez de abrirem o canal por si mesmos. Essa dependência de GABA lhes confere um efeito teto na depressão do SNC.

Por que diferentes benzodiazepínicos ou doses produzem sedação versus alívio da ansiedade?

Receptores GABA-A com diferentes subunidades alfa medeiam efeitos distintos. Estudos ligam a sedação principalmente a receptores contendo alfa1 e a ansiólise a receptores contendo alfa2/alfa3, o que é a justificativa para o desenvolvimento de compostos seletivos para subtipos.