Neurotransmissão por Monoaminas

A neurotransmissão por monoaminas refere-se à sinalização pelas monoaminas biogênicas: as catecolaminas dopamina e noradrenalina (norepinefrina), a indolamina serotonina (5-HT) e o transmissor relacionado histamina. Esses transmissores surgem de um pequeno número de núcleos do tronco cerebral e do mesencéfalo, mas se projetam amplamente, atuando em grande parte como moduladores do humor, excitação, recompensa e movimento, e são alvos centrais da farmacologia antidepressiva, antipsicótica e estimulante.

Definition

A neurotransmissão por monoaminas é a sinalização mediada por transmissores de aminas biogênicas (dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina) que são sintetizados a partir de precursores de aminoácidos aromáticos, atuam predominantemente através de receptores metabotrópicos e são inativados por transportadores de recaptação seletivos e por degradação enzimática via monoaminoxidase e catecol-O-metiltransferase.

Scope

O tópico aborda como as monoaminas são sintetizadas a partir de precursores de aminoácidos, liberadas e eliminadas por transportadores de recaptação e pelas monoaminoxidases, e como atuam através de famílias de receptores acoplados à proteína G. Ele enquadra os sistemas de monoaminas como o substrato farmacológico para muitas classes de drogas psicotrópicas, como material de referência descritivo, e não como orientação de tratamento.

Core questions

• Como a dopamina, noradrenalina e serotonina são sintetizadas e metabolizadas?
• Que papéis funcionais os sistemas de projeção difusa de monoaminas desempenham?
• Como os transportadores de recaptação e a monoaminoxidase encerram a sinalização por monoaminas?
• Por que as vias monoaminérgicas são o alvo de tantos medicamentos psicotrópicos?

Key concepts

• Catecolaminas e indolaminas
• Receptores de dopamina (famílias D1- e D2-like)
• Transportadores de recaptação de monoaminas (DAT, NET, SERT)
• Monoaminoxidase e catecol-O-metiltransferase
• Sistemas de projeção modulatórios difusos
• Sinalização de recompensa e reforço

Key theories

Hipótese monoaminérgica dos transtornos de humor

A ideia de longa influência de que o humor deprimido reflete a sinalização monoaminérgica (serotoninérgica e noradrenérgica) reduzida, originalmente inferida das ações dos primeiros antidepressivos; permanece um quadro de referência, embora seja reconhecida como uma explicação incompleta.

Previsão de recompensa e sinalização de dopamina

A explicação de que os neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo sinalizam discrepâncias entre a recompensa esperada e a recebida, ligando a dopamina ao aprendizado por reforço e aos mecanismos neurais do vício.

Mechanisms

As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina via L-DOPA para dopamina e depois noradrenalina, enquanto a serotonina é produzida a partir do triptofano; as enzimas hidroxilases limitantes da taxa regulam o suprimento do transmissor. O transmissor liberado atua principalmente em receptores acoplados à proteína G, como as famílias de receptores de dopamina D1-like e D2-like descritas por Beaulieu e Gainetdinov (2011), produzindo efeitos modulatórios lentos nos circuitos-alvo. A sinalização é terminada principalmente por transportadores seletivos da membrana plasmática (DAT, NET, SERT) que recapturam o transmissor, com subsequente quebra intracelular e extracelular pela monoaminoxidase e catecol-O-metiltransferase, as vias metabólicas revisadas por Eisenhofer et al. (2004). Como os transportadores e receptores são alvos farmacológicos tratáveis, agentes que bloqueiam a recaptação, inibem a degradação ou ocupam receptores modificam o tônus monoaminérgico.

Clinical relevance

A sinalização por monoaminas é o suposto local de ação para várias classes importantes de medicamentos, e a sinalização de recompensa dopaminérgica desregulada está implicada no vício (Hyman et al., 2006). O tópico explica como esses sistemas são organizados e por que são farmacologicamente importantes; é material de referência sobre o mecanismo e não aconselha sobre a escolha ou uso de qualquer medicamento.

Evidence & guidelines

A nomenclatura de receptores e transportadores segue as revisões de consenso da IUPHAR; os artigos da Pharmacological Reviews citados fornecem as descrições autorizadas dos receptores de dopamina e do metabolismo de catecolaminas usados aqui.

History

As aminas biogênicas foram identificadas como transmissores centrais nas décadas de 1950 e 1960, quando o mapeamento histoquímico revelou núcleos monoaminérgicos discretos com projeções difusas. A observação de que os primeiros medicamentos antidepressivos e antipsicóticos atuavam nesses sistemas deu origem às hipóteses monoaminérgicas dos transtornos de humor e psicóticos e estabeleceu as monoaminas como um pilar da neuropsicofarmacologia.

Debates

Quão adequada é a hipótese monoaminérgica da depressão?

Embora os antidepressivos atuem agudamente na sinalização monoaminérgica, seu efeito clínico tardio e resposta incompleta apontam para mecanismos neuroplásticos e glutamatérgicos a jusante, de modo que a explicação monoaminérgica é agora tratada como parcial em vez de completa.

Seminal works

• beaulieu-2011
• eisenhofer-2004
• hyman-2006

Frequently asked questions

Quais transmissores são as monoaminas?

As monoaminas biogênicas incluem as catecolaminas dopamina e noradrenalina (norepinefrina), a indolamina serotonina (5-HT) e a histamina; todos são transmissores de aminas feitos a partir de precursores de aminoácidos aromáticos.

Como a sinalização por monoaminas é desativada?

Principalmente por transportadores de recaptação seletivos que recapturam o transmissor para o neurônio liberador, seguido pela quebra enzimática via monoaminoxidase e catecol-O-metiltransferase.