Glutamato e Neurotransmissão de Aminoácidos Excitatórios

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central, impulsionando a maioria da excitação sináptica rápida e subjacente à plasticidade sináptica, como a potenciação de longo prazo. Ele atua através de receptores ionotrópicos (tipos NMDA, AMPA e cainato) e uma família de receptores metabotrópicos de glutamato, e sua sinalização deve ser rigorosamente controlada porque a ativação excessiva pode ser excitotóxica.

Definition

A neurotransmissão glutamatérgica é a sinalização excitatória rápida pelo aminoácido glutamato, que atua através de receptores ionotrópicos (canais de ligante NMDA, AMPA e cainato) e receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G) de glutamato, e é removido da sinapse por transportadores de aminoácidos excitatórios.

Scope

O tópico abrange as famílias de receptores ionotrópicos e metabotrópicos do glutamato, seu papel na plasticidade sináptica, os transportadores que o removem e o conceito de excitotoxicidade. Ele enquadra a sinalização glutamatérgica como conhecimento de referência em farmacologia do SNC e como alvo de estratégias emergentes de medicamentos psiquiátricos e neurológicos, sem oferecer orientação de tratamento.

Core questions

• Como o glutamato produz sinalização excitatória rápida?
• O que distingue os receptores ionotrópicos NMDA, AMPA e cainato?
• Como os receptores de glutamato medeiam a plasticidade sináptica?
• O que é excitotoxicidade e por que o glutamato deve ser rigorosamente regulado?

Key concepts

• Glutamato como o principal neurotransmissor excitatório
• Receptores ionotrópicos: NMDA, AMPA, cainato
• Receptores metabotrópicos de glutamato
• Potenciação de longo prazo e plasticidade sináptica
• Excitotoxicidade
• Transportadores de aminoácidos excitatórios

Key theories

Detecção de coincidência e plasticidade do receptor NMDA

A explicação de que o receptor NMDA, ao exigir tanto a ligação do glutamato quanto a despolarização pós-sináptica para aliviar seu bloqueio de magnésio, atua como um detector de coincidência subjacente ao fortalecimento sináptico dependente da atividade, como a potenciação de longo prazo.

Hipóteses do glutamato sobre doenças psiquiátricas

As hipóteses de que a sinalização glutamatérgica alterada, particularmente do receptor NMDA, contribui para a esquizofrenia e para os transtornos do humor, motivando a pesquisa terapêutica direcionada ao glutamato.

Mechanisms

O glutamato liberado liga-se a receptores ionotrópicos que são canais de cátions: os receptores AMPA medeiam a despolarização rápida, enquanto os receptores NMDA são ativados por ligante e voltagem e são permeáveis ao cálcio, permitindo que atuem como detectores de coincidência que desencadeiam a plasticidade, conforme detalhado por Traynelis et al. (2010). Os receptores metabotrópicos de glutamato, revisados por Niswender e Conn (2010), são acoplados à proteína G e modulam a excitabilidade e a liberação de neurotransmissores em escalas de tempo mais lentas. O glutamato é removido por transportadores de aminoácidos excitatórios, principalmente em astrócitos; a falha nessa remoção permite a ativação excessiva do receptor e o influxo de cálcio, a base da lesão excitotóxica. Devido ao papel central do glutamato, a sinalização alterada tem sido proposta na esquizofrenia (Moghaddam & Javitt, 2012) e na depressão (Sanacora et al., 2012).

Clinical relevance

Os mecanismos glutamatérgicos estão implicados na epilepsia, na lesão neuronal excitotóxica e em condições psiquiátricas, e os receptores de glutamato são um alvo ativo para o desenvolvimento de medicamentos. Esta entrada descreve esses mecanismos e hipóteses como material de referência sobre sinalização; não aconselha sobre o diagnóstico, seleção ou dosagem de qualquer tratamento.

Evidence & guidelines

A classificação dos receptores de glutamato segue a nomenclatura de consenso da IUPHAR; os artigos citados da Pharmacological Reviews (Traynelis et al., 2010) e Annual Review (Niswender & Conn, 2010) fornecem as descrições autorizadas dos receptores aqui utilizadas.

History

Embora os aminoácidos fossem vistos por muito tempo como moléculas metabólicas e não de sinalização, o glutamato foi estabelecido como o neurotransmissor excitatório dominante no final do século XX. A caracterização do receptor NMDA e seu papel na potenciação de longo prazo ligou o glutamato ao aprendizado e à memória, enquanto o reconhecimento da excitotoxicidade e as hipóteses do glutamato sobre doenças psiquiátricas estenderam sua importância para a neurologia e psiquiatria.

Debates

Quão central é a disfunção glutamatérgica para a esquizofrenia?

A hipótese do glutamato, impulsionada em parte pelos efeitos psicotomiméticos dos antagonistas do receptor NMDA, compete e se sobrepõe às explicações dopaminérgicas; seu papel causal preciso e implicações terapêuticas permanecem sob investigação.

Seminal works

• traynelis-2010
• niswender-conn-2010
• moghaddam-javitt-2012

Frequently asked questions

Por que o glutamato é chamado de principal neurotransmissor excitatório?

Porque o glutamato impulsiona a maioria da transmissão sináptica excitatória rápida no cérebro, atuando através de receptores ionotrópicos permeáveis a cátions que despolarizam os neurônios-alvo, equilibrando a inibição fornecida pelo GABA.

O que é excitotoxicidade?

Excitotoxicidade é a lesão ou morte de neurônios causada pela ativação excessiva do receptor de glutamato, particularmente através da entrada de cálcio via receptores NMDA quando o glutamato não é adequadamente removido da sinapse.