Esclerose Lateral Amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica é uma doença neurodegenerativa progressiva do sistema motor em que os neurónios motores superiores e inferiores são perdidos, causando fraqueza implacável, atrofia muscular e espasticidade que tipicamente progride para insuficiência respiratória. É a forma mais comum de doença do neurónio motor em adultos e sobrepõe-se clínica e patologicamente com a demência frontotemporal.

Definition

A esclerose lateral amiotrófica é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pela degeneração dos neurónios motores superiores no córtex motor e dos neurónios motores inferiores no tronco cerebral e na medula espinhal, produzindo fraqueza progressiva, atrofia muscular e espasticidade, e patologicamente associada na maioria dos casos à TDP-43 agregada.

Scope

Este tópico abrange a esclerose lateral amiotrófica como uma entidade clínica e biológica: o envolvimento combinado dos neurónios motores superiores e inferiores que a define, a sua patologia TDP-43 e causas genéticas, o seu enquadramento diagnóstico, a sua sobreposição com a demência frontotemporal e a sua epidemiologia. É uma visão geral de referência e não fornece protocolos de diagnóstico ou orientação de tratamento.

Core questions

• Como os sinais combinados dos neurónios motores superiores e inferiores definem a doença?
• Que mecanismos moleculares e genéticos impulsionam a perda de neurónios motores?
• Como a ELA se sobrepõe à demência frontotemporal?
• Por que o curso clínico é tão variável entre os pacientes?

Key concepts

• Degeneração dos neurónios motores superiores e inferiores
• Patologia TDP-43
• C9orf72, SOD1 e outras causas genéticas
• Início bulbar versus início nos membros
• Sobreposição ELA-DFT
• Envolvimento respiratório progressivo
• Critérios de diagnóstico de El Escorial

Key theories

Proteinopatia TDP-43

A maioria dos casos de esclerose lateral amiotrófica é caracterizada por agregados citoplasmáticos de TDP-43 em neurónios motores, a mesma proteína implicada em grande parte da degeneração lobar frontotemporal, fornecendo uma ligação molecular entre as duas doenças.

Espectro genético e clínico ELA-DFT

Causas genéticas partilhadas, mais notavelmente as expansões de repetição C9orf72, e a patologia TDP-43 partilhada apoiam a visão de que a esclerose lateral amiotrófica e a demência frontotemporal se situam num continuum em vez de serem doenças inteiramente separadas.

Mechanisms

A esclerose lateral amiotrófica envolve a perda progressiva tanto dos neurónios motores superiores no córtex motor e nos tratos corticoespinhais quanto dos neurónios motores inferiores no tronco cerebral e na medula espinhal, produzindo uma combinação de espasticidade e reflexos vivos com fraqueza, atrofia e fasciculações. Na maioria dos casos, os neurónios motores contêm agregados citoplasmáticos de TDP-43, ligando molecularmente a doença à degeneração lobar frontotemporal; os contribuintes propostos para a morte neuronal incluem processamento de RNA perturbado, agregação de proteínas, excitotoxicidade, stress oxidativo e mitocondrial e transporte axonal comprometido. Uma minoria dos casos é familiar, com expansões de repetição C9orf72 e mutações SOD1 entre as causas reconhecidas (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

A esclerose lateral amiotrófica é a principal doença do neurónio motor em adultos, e a compreensão da sua patologia combinada dos neurónios motores superiores e inferiores e da sua base genética e TDP-43 informa como é reconhecida e distinguida de outras condições semelhantes. Esta entrada descreve como a doença é definida e estudada; não é uma base para diagnóstico individual ou decisões de tratamento.

Epidemiology

A esclerose lateral amiotrófica é incomum, com incidência da ordem de alguns casos por 100.000 pessoas-ano, tipicamente manifestando-se na meia-idade tardia a idade avançada e ligeiramente mais frequentemente em homens. A maioria dos casos é esporádica, com aproximadamente um décimo familiar; a sobrevivência é geralmente limitada pelo envolvimento progressivo dos músculos respiratórios, embora a taxa de progressão varie consideravelmente (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot caracterizou a esclerose lateral amiotrófica na década de 1870, ligando o quadro clínico de sinais combinados dos neurónios motores superiores e inferiores à degeneração dos tratos corticoespinhais e das células do corno anterior. A posterior identificação de mutações SOD1 e, em seguida, da TDP-43 como a principal proteína agregadora, juntamente com a descoberta das expansões C9orf72, reformulou molecularmente a doença e a conectou à demência frontotemporal, enquanto critérios diagnósticos como a estrutura de El Escorial padronizaram sua classificação (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

A ELA e a demência frontotemporal são uma doença ou duas?

A patologia TDP-43 sobreposta e as causas genéticas partilhadas, como as expansões C9orf72, apoiam uma visão de continuum, enquanto as apresentações clínicas predominantemente distintas sustentam a prática de classificá-las separadamente.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

O que distingue a ELA de outras doenças do neurónio motor?

A esclerose lateral amiotrófica é definida pela degeneração dos neurónios motores superiores e inferiores, produzindo uma combinação de espasticidade e fraqueza com atrofia; este envolvimento combinado separa-a de formas de doença do neurónio motor que afetam apenas uma destas populações.

A ELA é hereditária?

A maioria dos casos é esporádica, mas cerca de um em cada dez é familiar, e vários genes, incluindo C9orf72 e SOD1, são causas reconhecidas; a expansão C9orf72 também liga a ELA à demência frontotemporal.