Envelhecimento Epigenético e Relógios Epigenéticos

O envelhecimento epigenético refere-se às mudanças sistemáticas no epigenoma — mais proeminentemente nos padrões de metilação do DNA — que acompanham o envelhecimento cronológico. Os relógios epigenéticos de envelhecimento transformam essas mudanças em uma estimativa quantitativa da idade biológica, usando os níveis de metilação em locais selecionados para prever a idade e, em alguns casos, para sinalizar o envelhecimento acelerado em relação ao calendário.

Definition

Um relógio epigenético de envelhecimento é um modelo estatístico que estima a idade biológica a partir dos níveis de metilação do DNA em um conjunto definido de sítios CpG; a diferença entre a idade prevista (epigenética) e a idade cronológica — aceleração da idade epigenética — é estudada como um marcador candidato de envelhecimento biológico e risco para a saúde.

Scope

Esta entrada aborda como a metilação muda com a idade, como os relógios multi-sítios são construídos e interpretados, a distinção entre preditores de idade cronológica e biomarcadores orientados para a mortalidade, e o lugar da alteração epigenética entre as características mais amplas do envelhecimento. É um tratamento de referência da ciência e não é uma base para avaliação individual de saúde ou alegações anti-envelhecimento.

Core questions

• Como o metiloma muda sistematicamente com a idade?
• Como os relógios epigenéticos são construídos e validados em diferentes tecidos?
• O que a aceleração da idade epigenética prevê e com que confiabilidade?
• O envelhecimento epigenético é uma causa, consequência ou correlato do envelhecimento?

Key concepts

• Idade de metilação do DNA (idade DNAm)
• Aceleração da idade epigenética
• Relógios multi-teciduais versus relógios de tecido único
• Relógios de primeira geração versus relógios baseados em mortalidade
• Alteração epigenética como uma característica do envelhecimento
• Seleção de sítios CpG por regressão penalizada

Mechanisms

Com a idade, o metiloma sofre alterações características — hipometilação global juntamente com hipermetilação focal em sítios CpG específicos — e essas alterações epigenéticas são reconhecidas como uma das características do envelhecimento (López-Otín et al., 2013). Os relógios de envelhecimento exploram essa regularidade selecionando sítios CpG cuja metilação acompanha a idade cronológica e combinando-os com regressão penalizada em um preditor de idade. O relógio multi-tecidual de Horvath (2013) estima a idade em muitos tipos de tecido a partir de 353 CpGs, enquanto o relógio de Hannum et al. (2013) foi derivado no sangue; relógios posteriores de 'segunda geração' foram treinados em mortalidade e resultados de saúde em vez de apenas idade cronológica (Horvath & Raj, 2018). Os impulsionadores biológicos que ligam essas marcas ao processo de envelhecimento ainda estão sendo elucidados.

Clinical relevance

Os relógios epigenéticos são ferramentas de pesquisa para estudar o envelhecimento biológico e a saúde da população, e a aceleração da idade epigenética tem sido associada a resultados de saúde em estudos observacionais. Esta entrada descreve a ciência; não endossa o teste de idade epigenética para diagnóstico individual, prognóstico ou intervenção anti-envelhecimento.

Epidemiology

Os relógios epigenéticos têm sido aplicados em grandes coortes, onde a aceleração da idade epigenética mostra associações com mortalidade, doenças relacionadas à idade e exposições como tabagismo e obesidade, embora os tamanhos de efeito e a utilidade clínica variem por relógio e população (Horvath & Raj, 2018). As estimativas dependem do tecido, da plataforma de array e do resultado em que um relógio foi treinado.

History

As mudanças de metilação relacionadas à idade foram observadas antes da existência dos relógios, mas a previsão quantitativa chegou em 2013 com dois modelos marcantes: o relógio baseado em sangue de Hannum e colegas e o relógio multi-tecidual de Horvath (Hannum et al., 2013; Horvath, 2013). A formulação da alteração epigenética como uma característica do envelhecimento (López-Otín et al., 2013) estabeleceu o contexto conceitual, e a subsequente revisão da 'teoria do relógio epigenético do envelhecimento' consolidou o campo (Horvath & Raj, 2018).

Debates

A idade epigenética mede o próprio envelhecimento ou apenas se correlaciona com ele?

Os relógios preveem a idade cronológica com precisão e a aceleração da idade se associa a resultados, mas se as mudanças subjacentes na metilação impulsionam o envelhecimento, o registram passivamente ou refletem mudanças na composição celular permanece sem solução e limita a interpretação causal.

Key figures

• Steve Horvath
• Gregory Hannum
• Kang Zhang
• Kenneth Raj
• Carlos López-Otín

Seminal works

• hannum-2013
• horvath-2013
• horvath-raj-2018

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre idade epigenética e idade cronológica?

A idade cronológica é o tempo desde o nascimento, enquanto a idade epigenética é uma estimativa da idade biológica derivada dos padrões de metilação do DNA; quando a idade epigenética excede a idade cronológica, isso é chamado de aceleração da idade epigenética e é estudado como um possível marcador de envelhecimento biológico mais rápido.

Um relógio epigenético pode dizer quanto tempo alguém vai viver?

Não. Os relógios epigenéticos descrevem associações em nível populacional entre a aceleração da idade e resultados como o risco de mortalidade; são ferramentas de pesquisa e não preveem a expectativa de vida de um indivíduo nem orientam decisões pessoais de saúde.