Proteínas da Família BCL-2 e Apoptose Mitocondrial

A família de proteínas BCL-2 governa a via intrínseca e mitocondrial da apoptose, controlando a permeabilização da membrana mitocondrial externa. O equilíbrio entre os membros pró-sobrevivência e os membros pró-morte determina se uma célula ultrapassa o limiar para se comprometer com a morte.

Definition

As proteínas da família BCL-2 são um grupo de reguladores estruturalmente relacionados, que compartilham domínios de homologia BCL-2 (BH), e que incluem membros anti-apoptóticos, membros efetores pró-apoptóticos e membros pró-apoptóticos apenas com BH3 (BH3-only), cuja interação líquida controla a permeabilização da membrana mitocondrial externa e, consequentemente, a via apoptótica intrínseca.

Scope

Esta entrada abrange as três classes funcionais da família BCL-2, como elas regulam a permeabilização da membrana mitocondrial externa, a liberação de citocromo c e outros fatores apoptogênicos, e como essa via intrínseca se integra com o restante da maquinaria apoptótica. Complementa as entradas sobre caspases e sobre receptores de morte. É uma entrada de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como os membros da família BCL-2 decidem se uma célula vive ou morre?
• Quais são as três classes funcionais e como elas interagem?
• Como a membrana mitocondrial externa é permeabilizada?
• Como essa via intrínseca se conecta à ativação de caspases?

Key concepts

• Membros anti-apoptóticos (p. ex., BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
• Efetores pró-apoptóticos (BAX, BAK)
• Proteínas BH3-only (p. ex., BID, BIM, PUMA, NOXA)
• Permeabilização da membrana mitocondrial externa (MOMP)
• Liberação de citocromo c
• Interações do domínio BH3
• Limiar de sobrevivência e compromisso com a morte

Mechanisms

A família compreende membros anti-apoptóticos que promovem a sobrevivência, os efetores pró-apoptóticos BAX e BAK que podem permeabilizar a membrana mitocondrial externa, e proteínas BH3-only que atuam como sensores de estresse a montante (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). Quando os sinais pró-morte dominam, BAX e BAK oligomerizam para permeabilizar a membrana mitocondrial externa, liberando citocromo c e outros fatores no citosol; o citocromo c então impulsiona a montagem do apoptossomo e a ativação da caspase-9, ligando a família BCL-2 às caspases executoras (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). A abundância relativa e as interações de ligação dos membros pró- e anti-apoptóticos estabelecem um limiar que determina se a célula se compromete com a morte.

Clinical relevance

A super expressão de membros anti-apoptóticos da família BCL-2 ajuda as células cancerígenas a evadir a morte e resistir à terapia, razão pela qual a família é um conceito central na compreensão da evasão da apoptose e da lógica por trás de agentes que mimetizam proteínas BH3-only (Youle & Strasser, 2008). Esta entrada descreve mecanismos e não é uma base para decisões de tratamento individual.

Evidence & guidelines

O conteúdo reflete revisões fundamentais e integrativas da família BCL-2 e da apoptose mitocondrial (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). É material de referência mecanicista, não orientação para a prática clínica.

History

O BCL-2 foi inicialmente identificado como um proto-oncogene que promovia a sobrevivência em vez da proliferação, reformulando o câncer como sendo, em parte, um distúrbio de morte celular defeituosa. Trabalhos subsequentes definiram os membros pró- e anti-apoptóticos da família, os sensores BH3-only, e o papel de BAX/BAK na permeabilização das mitocôndrias, estabelecendo a via intrínseca como uma decisão regulada de vida ou morte (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).

Key figures

• Richard J. Youle
• Andreas Strasser
• Douglas R. Green
• Stanley J. Korsmeyer
• Guido Kroemer

Seminal works

• youle-strasser-2008
• gross-1999
• green-kroemer-2004

Frequently asked questions

Como a família BCL-2 decide se uma célula morre?

O equilíbrio entre os membros anti-apoptóticos que promovem a sobrevivência e os efetores pró-apoptóticos e sensores BH3-only estabelece um limiar; quando os membros pró-morte prevalecem, a membrana mitocondrial externa é permeabilizada e a célula se compromete com a apoptose.

O que é a permeabilização da membrana mitocondrial externa?

É o evento mediado por BAX/BAK que libera citocromo c e outros fatores apoptogênicos das mitocôndrias, desencadeando a formação do apoptossomo e a ativação de caspases na via intrínseca.