Benzodiazepínicos e Sedativo-Hipnóticos

Os benzodiazepínicos e outros sedativo-hipnóticos são fármacos que deprimem a atividade do sistema nervoso central para produzir sedação, ansiólise, amnésia e sono. Em anestesia, são utilizados para acalmar e sedar pacientes, para proporcionar amnésia e como componentes de técnicas anestésicas balanceadas, sendo os benzodiazepínicos, como o midazolam, os agentes prototípicos desta classe.

Definition

Sedativo-hipnóticos são depressores do sistema nervoso central que reduzem o estado de alerta e produzem um continuum desde sedação leve até o sono; os benzodiazepínicos são os sedativo-hipnóticos modernos prototípicos, agindo ao aumentar a sinalização inibitória no receptor GABA-A.

Scope

Este tópico aborda o mecanismo do receptor GABA-A compartilhado por benzodiazepínicos e muitos sedativo-hipnóticos, o espectro de efeitos que esses fármacos produzem (sedação, ansiólise, amnésia, ação anticonvulsivante), o lugar do midazolam e agentes relacionados na anestesia, e o antagonista flumazenil. É uma descrição educacional de como esta classe de fármacos funciona e é classificada, não um guia para a prática de sedação ou dosagem.

Core questions

• Como os benzodiazepínicos e sedativo-hipnóticos relacionados atuam no receptor GABA-A?
• Que gama de efeitos — sedação, ansiólise, amnésia, ação anticonvulsivante — caracteriza esta classe de fármacos?
• Como a ação dos benzodiazepínicos é antagonizada, e o que distingue os agentes utilizados em anestesia?

Key concepts

• Receptor GABA-A e canal de cloreto
• Modulação alostérica
• Sedação, ansiólise e amnésia
• Ação anticonvulsivante
• Midazolam e solubilidade em água
• Flumazenil (antagonista benzodiazepínico)
• Tolerância e dependência

Key theories

Especificidade do subtipo de receptor GABA-A

Trabalhos revisados por Rudolph e colegas mostraram que os benzodiazepínicos atuam em um sítio específico no receptor GABA-A e que composições distintas de subunidades do receptor medeiam diferentes efeitos, como sedação, ansiólise e amnésia; esta estrutura de subtipos explica tanto as ações dos benzodiazepínicos quanto como eles se sobrepõem a outros anestésicos gerais que também aumentam a sinalização GABA-A.

Mechanisms

Os benzodiazepínicos ligam-se a um sítio alostérico distinto no receptor GABA-A, um canal de cloreto regulado por ligante, e aumentam a frequência de abertura do canal em resposta ao neurotransmissor inibitório GABA. O aumento resultante da condutância de cloreto hiperpolariza os neurônios e diminui a excitabilidade do sistema nervoso central, produzindo sedação, ansiólise, amnésia e efeitos anticonvulsivantes. Diferentes composições de subunidades do receptor GABA-A medeiam componentes distintos desta ação. Muitos anestésicos gerais, incluindo o propofol, também agem potencializando a sinalização GABA-A, o que liga os benzodiazepínicos mecanisticamente à família mais ampla de agentes sedativos e anestésicos. O antagonista competitivo flumazenil liga-se ao mesmo sítio benzodiazepínico e pode reverter os efeitos dos benzodiazepínicos.

Clinical relevance

Os sedativo-hipnóticos são a base da sedação processual, ansiólise e amnésia e são componentes comuns de técnicas anestésicas; a compreensão de seu mecanismo e efeitos de classe informa o reconhecimento de sedação excessiva e depressão respiratória. Esta entrada é descritiva e educacional e não fornece protocolos de sedação, dosagem ou orientação de tratamento individualizado.

Evidence & guidelines

O mecanismo do receptor GABA-A dos benzodiazepínicos e a base subtipo de seus efeitos são estabelecidos na neurociência molecular revisada por Rudolph e colegas (2001, 2004), e a farmacologia perioperatória do midazolam e agentes relacionados é resumida em referências de farmacologia anestésica. As diretrizes de sedação processual emitidas por sociedades profissionais são orientadas para o tratamento e estão além do escopo educacional deste nó.

History

Os benzodiazepínicos foram introduzidos na década de 1960 como sedativo-hipnóticos mais seguros do que os barbitúricos mais antigos, e a descoberta de um sítio de ligação específico para benzodiazepínicos no receptor GABA-A explicou sua seletividade. A dissecação subsequente dos subtipos de receptores GABA-A, revisada por Rudolph, Crestani e Mohler (2001) e Rudolph e Antkowiak (2004), esclareceu como a mesma família de receptores medeia os efeitos distintos dos benzodiazepínicos e se sobrepõe aos alvos dos anestésicos gerais. O benzodiazepínico hidrossolúvel midazolam tornou-se um pilar da sedação anestésica.

Key figures

• Uwe Rudolph
• Hanns Mohler
• Klaus T. Olkkola

Seminal works

• rudolph-2004
• rudolph-2001-gaba

Frequently asked questions

Como os benzodiazepínicos diferem de outros sedativo-hipnóticos em seu mecanismo?

Os benzodiazepínicos atuam em um sítio alostérico específico no receptor GABA-A para aumentar a frequência de abertura do canal de cloreto, enquanto outros sedativo-hipnóticos podem atuar em diferentes sítios no mesmo receptor ou através de outros alvos; muitos anestésicos gerais compartilham uma ação na sinalização GABA-A.

O que é flumazenil?

O flumazenil é um antagonista competitivo que se liga ao sítio benzodiazepínico no receptor GABA-A e pode reverter a sedação induzida por benzodiazepínicos; seu uso clínico é uma questão de tratamento fora do escopo educacional desta entrada.