Agentes Ansiolíticos e Sedativo-Hipnóticos

Agentes ansiolíticos e sedativo-hipnóticos são depressores do sistema nervoso central usados para aliviar a ansiedade, induzir calma e promover o sono. A classe farmacológica dominante atua aumentando a neurotransmissão inibitória no receptor GABA-A, um mecanismo partilhado pelas benzodiazepinas, pelos barbitúricos mais antigos e pelos novos "medicamentos Z" não benzodiazepínicos; um mecanismo ansiolítico separado e não sedativo é exemplificado pela buspirona, um agonista do receptor 5-HT1A.

Definition

Agentes ansiolíticos e sedativo-hipnóticos são um grupo heterogéneo de fármacos ativos no SNC que reduzem a ansiedade (ansiolíticos), produzem sedação calmante e, em exposições mais elevadas, promovem ou sustentam o sono (hipnóticos); a maioria dos membros potencia a inibição mediada por GABA-A, enquanto a buspirona atua como um agonista parcial da serotonina 5-HT1A.

Scope

Esta área orienta o leitor para as principais famílias de medicamentos usadas para ansiedade e insónia e os sistemas recetores através dos quais atuam. Agrupa os tópicos detalhados: benzodiazepinas e modulação GABA-A, sedativo-hipnóticos não benzodiazepínicos (medicamentos Z e barbitúricos), buspirona e agonismo 5-HT1A, o problema da dependência-tolerância-abstinência e os mecanismos mais amplos de ação ansiolítica e hipnótica. É um mapa de referência-educacional de mecanismo farmacológico e classificação, não um guia de prescrição ou tratamento.

Sub-topics

• Dependência, Tolerância e Abstinência de Benzodiazepínicos
• Benzodiazepínicos e Modulação do Receptor GABA-A
• Buspirona e Agonismo do Receptor 5-HT1A
• Mecanismos de Ação Ansiolítica e Hipnótica
• Sedativos-Hipnóticos Não Benzodiazepínicos (Z-drugs, Barbitúricos)

Key concepts

• Receptor GABA-A como o principal alvo molecular
• Modulação alostérica positiva da condutância de cloreto
• Efeito ansiolítico versus sedativo-hipnótico ao longo de um contínuo dose-efeito
• Benzodiazepinas, medicamentos Z e barbitúricos como famílias GABAérgicas
• Buspirona e ansiólise serotoninérgica (5-HT1A) como uma via não GABAérgica
• Tolerância, dependência e abstinência como responsabilidades de classe
• Índice terapêutico e o contraste de segurança entre benzodiazepinas e barbitúricos

Mechanisms

A maioria dos agentes nesta área converge no receptor GABA-A, um canal de cloreto pentamérico regulado por ligante que medeia a neurotransmissão inibitória rápida. As benzodiazepinas e os medicamentos Z ligam-se a um local alostérico (benzodiazepínico) e aumentam a frequência de abertura do canal na presença de GABA, enquanto os barbitúricos atuam num local distinto e prolongam a abertura do canal; o efeito líquido é um maior influxo de cloreto, hiperpolarização neuronal e excitabilidade amortecida (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). A composição do subtipo do receptor molda o perfil de efeito, de modo que diferentes receptores contendo subunidades alfa estão associados a ações sedativas versus ansiolíticas (Rudolph & Knoflach, 2011). A buspirona é a principal exceção, produzindo ansiólise através de agonismo parcial nos receptores 5-HT1A em vez de potenciação GABAérgica (Goa & Ward, 1986).

Clinical relevance

Estas classes de medicamentos estão entre os agentes do SNC mais amplamente estudados, e a compreensão dos seus mecanismos sustenta a avaliação da evidência sobre a farmacoterapia da ansiedade e da insónia. A área também enquadra temas importantes de segurança - a margem terapêutica comparativamente ampla das benzodiazepinas versus a margem estreita e o risco de depressão respiratória dos barbitúricos, e a responsabilidade de dependência e abstinência comum aos sedativos GABAérgicos (Lader, 2011). O conteúdo descreve o mecanismo e a classificação e não é uma base para prescrições individuais ou decisões de tratamento.

Evidence & guidelines

A literatura mecanicista converge na potenciação de GABA-A como a farmacologia central das benzodiazepinas, barbitúricos e medicamentos Z, com efeitos seletivos de subtipo sendo um tema de pesquisa ativa (Rudolph & Knoflach, 2011; Olsen & Sieghart, 2009). Revisões narrativas e históricas documentam a bem reconhecida responsabilidade de dependência e abstinência do uso a longo prazo de benzodiazepinas (Lader, 2011). Recomendações específicas de diretrizes clínicas estão fora do âmbito desta área de referência.

History

A era moderna começou com os barbitúricos no início do século XX, cuja margem terapêutica estreita e risco de overdose impulsionaram a busca por agentes mais seguros. O clordiazepóxido e o diazepam introduziram as benzodiazepinas na década de 1960, que em grande parte substituíram os barbitúricos para ansiedade e insónia; a buspirona seguiu na década de 1980 como um ansiolítico não sedativo e não GABAérgico (Goa & Ward, 1986), e os medicamentos Z não benzodiazepínicos foram introduzidos para a insónia ainda mais tarde. O crescente reconhecimento da dependência e abstinência então reformulou a forma como esses agentes são vistos (Lader, 2011).

Debates

Quão favorável é o balanço risco-benefício a longo prazo das benzodiazepinas?

As revisões reconhecem a clara eficácia a curto prazo para ansiedade e insónia, mas debatem a magnitude dos danos de dependência, cognitivos e de abstinência com o uso prolongado, e quão fortemente isso deve restringir o seu papel.

Key figures

• Werner Sieghart
• Richard W. Olsen
• Uwe Rudolph
• David J. Nutt
• Malcolm Lader

Seminal works

• olsen-sieghart-2009
• rudolph-knoflach-2011
• lader-2011

Frequently asked questions

O que distingue um efeito ansiolítico de um sedativo-hipnótico?

Eles situam-se ao longo de um contínuo dose-efeito para muitos fármacos GABAérgicos: uma exposição mais baixa tende a aliviar a ansiedade (ansiolítico), enquanto uma exposição maior produz sedação e sono (hipnótico). Alguns agentes, como a buspirona, são ansiolíticos sem o perfil sedativo-hipnótico.

Todos os ansiolíticos atuam através do receptor GABA-A?

Não. As benzodiazepinas, os barbitúricos e os medicamentos Z atuam aumentando a sinalização GABA-A, mas a buspirona produz ansiólise através de agonismo parcial nos receptores de serotonina 5-HT1A, um mecanismo distinto.