Mecanismos Antiprotozoários e Seletividade

Agentes antiprotozoários são fármacos utilizados contra parasitas unicelulares como Plasmodium (malária), Leishmania, tripanossomas, Entamoeba e Giardia. Como os protozoários são eucariotos cuja bioquímica se assemelha à do hospedeiro, alcançar toxicidade seletiva é desafiador, e muitos antiprotozoários exploram o metabolismo incomum do parasita, a ativação de pró-fármacos que ocorre apenas dentro do parasita, ou alvos únicos do ciclo de vida de um parasita específico.

Definition

Agentes antiprotozoários são fármacos que atuam contra protozoários patogênicos, visando vias metabólicas específicas do parasita, sendo seletivamente ativados dentro do parasita, ou explorando estágios e estruturas parasitárias que diferem das células do hospedeiro, alcançando assim toxicidade que poupa o hospedeiro.

Scope

Este tópico aborda os mecanismos dos principais grupos de fármacos antiprotozoários, a base molecular de sua seletividade para protozoários em detrimento das células do hospedeiro, e as principais vias pelas quais os protozoários desenvolvem resistência a fármacos. É uma referência educacional e não fornece orientação de tratamento ou dosagem.

Core questions

• Quais alvos e vias moleculares os fármacos antiprotozoários exploram?
• Como os antimaláricos atuam no parasita no estágio sanguíneo e como a seletividade é alcançada?
• Como a ativação de pró-fármacos e o metabolismo específico do parasita criam toxicidade seletiva?
• Quais mecanismos subjazem à resistência na malária, leishmaniose e tripanossomíase?

Key concepts

• Desintoxicação do heme como alvo antimalárico
• Ativação da artemisinina pelo ferro do heme
• Inibição da síntese de folato do parasita por antifolatos
• Ativação de pró-fármacos nitro-heterocíclicos dentro do parasita
• Toxicidade seletiva em um parasita eucariótico
• Resistência a fármacos antiprotozoários (por exemplo, K13, alterações de transportadores)

Mechanisms

Os mecanismos antiprotozoários variam de acordo com o parasita. Na malária, os parasitas no estágio sanguíneo digerem a hemoglobina do hospedeiro e devem desintoxicar o heme liberado; os antimaláricos de quinolina interferem nessa desintoxicação, enquanto as artemisininas são ativadas pelo ferro do heme em intermediários reativos que alquilam proteínas e lipídios do parasita. Os antimaláricos antifolato bloqueiam a própria síntese de folato do parasita, uma via que o hospedeiro obtém da dieta, conferindo seletividade. Contra amebas, Giardia e tripanossomas, pró-fármacos nitro-heterocíclicos, como os nitroimidazóis, são reduzidos a espécies reativas preferencialmente no ambiente de baixo potencial redox de parasitas anaeróbios ou microaerofílicos, danificando seu DNA. A seletividade geral baseia-se em vias específicas do parasita, ativação de pró-fármacos restrita ao parasita e captação diferencial de fármacos. A resistência surge por mutação do alvo (como as alterações no kelch13 de Plasmodium falciparum subjacentes à resistência à artemisinina), transporte alterado de fármacos e adaptação metabólica.

Clinical relevance

Os antiprotozoários sustentam a resposta global à malária e a doenças negligenciadas, incluindo leishmanioses e tripanossomíases, de modo que seus mecanismos informam a avaliação da eficácia, as estratégias de combinação e a vigilância da resistência. Esta entrada descreve a ação antiprotozoária em termos educacionais gerais e não serve de base para diagnóstico, escolha de fármacos ou dosagem em qualquer indivíduo.

Epidemiology

A malária continua sendo uma das maiores cargas de doenças parasitárias em todo o mundo, com o controle dependendo fortemente da terapia combinada à base de artemisinina; a disseminação da resistência parcial à artemisinina em Plasmodium falciparum é uma grande preocupação. As leishmanioses e as tripanossomíases adicionam uma carga substancial em regiões tropicais, onde opções limitadas de fármacos e o aumento da resistência complicam o tratamento.

History

A quimioterapia antiprotozoária começou com a quinina da casca de cinchona e avançou através de quinolinas sintéticas, como a cloroquina, em meados do século XX. A redescoberta da artemisinina na medicina tradicional chinesa, reconhecida com uma parte do Prêmio Nobel de 2015, remodelou o tratamento da malária à medida que a resistência à cloroquina se espalhava. A subsequente identificação do marcador kelch13 de resistência à artemisinina marcou uma virada em direção à vigilância molecular da resistência antiprotozoária.

Debates

Como a resistência parcial à artemisinina deve ser contida?

O surgimento de Plasmodium falciparum mutante para kelch13, com depuração lenta, levanta debate sobre o desenho da combinação, a implantação de novos fármacos parceiros e a intensidade da vigilância necessária para manter a terapia baseada em artemisinina eficaz.

Key figures

• Tu Youyou
• Nicholas J. White
• Arjen M. Dondorp
• Michael P. Barrett

Seminal works

• white-2014
• ariey-2014

Frequently asked questions

Por que a toxicidade seletiva é mais difícil de alcançar contra protozoários do que contra bactérias?

Protozoários são eucariotos cuja maquinaria celular se assemelha muito à do hospedeiro humano, então há menos alvos únicos do parasita, e os fármacos devem depender de diferenças mais sutis no metabolismo, ativação de pró-fármacos ou captação de fármacos.

Como as artemisininas atuam contra os parasitas da malária?

Sua ponte de peróxido é ativada pelo ferro do heme no parasita no estágio sanguíneo, gerando intermediários reativos que danificam proteínas e membranas do parasita, razão pela qual os fármacos são mais ativos onde a hemoglobina está sendo digerida.