Mecanismos e Seletividade dos Anti-helmínticos

Anti-helmínticos são fármacos que matam ou expelem vermes parasitas (helmintos). A maioria atua no sistema neuromuscular do verme ou em proteínas estruturais, explorando características moleculares da fisiologia de nematódeos, trematódeos ou cestódeos que diferem das do hospedeiro. Sua seletividade depende dessas diferenças e do fato de que muitos desses fármacos são pouco absorvidos, atuando principalmente no intestino, onde vivem os vermes intestinais.

Definition

Anti-helmínticos são agentes que atuam contra helmintos, interrompendo a sinalização neuromuscular, as proteínas estruturais ou o metabolismo específicos do verme, paralisando, debilitando ou matando o parasita, enquanto poupam o hospedeiro por meio de seletividade molecular ou exposição limitada do hospedeiro.

Scope

Este tópico aborda os mecanismos das principais classes de anti-helmínticos, a base de sua toxicidade seletiva para vermes e as alterações moleculares que produzem resistência anti-helmíntica. Ele trata os anti-helmínticos como um assunto de referência farmacológica e parasitológica e não oferece recomendações de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Em quais alvos moleculares as principais classes de anti-helmínticos atuam?
• Como a toxicidade seletiva para vermes é alcançada?
• Quais alterações moleculares conferem resistência anti-helmíntica?
• Por que a absorção limitada do fármaco contribui para a segurança contra vermes intestinais?

Key concepts

• Benzimidazóis e ligação à beta-tubulina do parasita
• Lactonas macrocíclicas e canais de cloreto ativados por glutamato
• Agonistas colinérgicos (tetrahidropirimidinas, imidazotiazóis)
• Praziquantel e interrupção dos canais de cálcio em trematódeos e cestódeos
• Toxicidade seletiva por divergência de alvo e absorção limitada
• Mecanismos de resistência anti-helmíntica

Mechanisms

As principais classes de anti-helmínticos atuam em alvos distintos. Os benzimidazóis ligam-se à beta-tubulina e inibem a polimerização de microtúbulos, interrompendo a captação de nutrientes e a divisão celular no verme; a seletividade surge porque a beta-tubulina do parasita liga-se ao fármaco com muito mais avidez do que a tubulina de mamíferos. As lactonas macrocíclicas (as avermectinas e milbemicinas) abrem canais de cloreto ativados por glutamato, presentes nos nervos e músculos de nematódeos e artrópodes, mas ausentes em mamíferos, causando paralisia flácida; sua exclusão do sistema nervoso central de mamíferos pela barreira hematoencefálica aumenta a seletividade. Agonistas colinérgicos, como as tetrahidropirimidinas e os imidazotiazóis, estimulam os receptores nicotínicos de acetilcolina na junção neuromuscular, causando paralisia espástica. O praziquantel interrompe a homeostase do cálcio no tegumento de trematódeos e cestódeos, causando contração e danos tegumentares. A resistência surge por mutação do alvo (por exemplo, na beta-tubulina ou nas subunidades dos canais), alteração do efluxo do fármaco ou mudanças na expressão do receptor.

Clinical relevance

Os anti-helmínticos são a espinha dorsal dos programas contra helmintíases transmitidas pelo solo, esquistossomose e filaríases, e a compreensão de seus mecanismos sustenta a avaliação da eficácia e o monitoramento da resistência. Esta entrada explica como os anti-helmínticos atuam em termos gerais e não é um guia para selecionar, combinar ou dosar esses fármacos para qualquer paciente.

Epidemiology

Helmintos transmitidos pelo solo e esquistossomos infectam centenas de milhões de pessoas, principalmente em ambientes tropicais de baixa renda, e são controlados em grande parte por meio da administração em massa periódica de um pequeno número de anti-helmínticos. O arsenal limitado de fármacos torna qualquer emergência de resistência anti-helmíntica humana, já generalizada em helmintos veterinários, uma preocupação significativa para o controle.

History

Os anti-helmínticos modernos surgiram por meio de descobertas do século XX: o benzimidazol tiabendazol na década de 1960, o levamisol e o pirantel como agentes colinérgicos, as avermectinas de um actinomiceto do solo no final da década de 1970, e o praziquantel para trematódeos e cestódeos. A descoberta da avermectina e seu derivado ivermectina foi posteriormente reconhecida com uma parte do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2015. A experiência veterinária mostrou que a resistência segue o uso sustentado, prenunciando preocupação para os programas humanos.

Debates

Quão real é a ameaça da resistência anti-helmíntica em helmintos humanos?

A resistência é bem documentada em parasitas de gado, mas sua extensão em helmintos humanos transmitidos pelo solo é mais difícil de medir; especialistas debatem quão de perto a administração em massa de medicamentos deve ser monitorada e se a eficácia reduzida já sinaliza resistência.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

Por que os benzimidazóis são relativamente seguros para o hospedeiro?

Eles se ligam à beta-tubulina do verme com afinidade muito maior do que à tubulina de mamíferos, e vários são pouco absorvidos do intestino, de modo que se concentram onde vivem os vermes intestinais, poupando as células do hospedeiro.

Como a ivermectina e fármacos relacionados paralisam os vermes?

Eles abrem canais de cloreto ativados por glutamato encontrados nos nervos e músculos de nematódeos e artrópodes, mas não em mamíferos, fazendo com que os músculos do verme relaxem em uma paralisia da qual ele não consegue se recuperar.