Espectro de Frequência Alélica e Espectro de Frequência de Sítio

O espectro de frequência alélica (ou de sítio) é a distribuição das frequências de variantes em uma amostra: ele contabiliza quantos sítios variáveis possuem um alelo presente em uma cópia, duas cópias, e assim sucessivamente, até o tamanho da amostra. Como a história demográfica e a seleção natural deixam cada uma uma marca distintiva nesta distribuição, o espectro é um dos resumos mais informativos dos dados genéticos populacionais.

Definition

O espectro de frequência de sítio é a distribuição, em todos os sítios variáveis em uma amostra, da contagem do alelo derivado (ou minoritário); equivalentemente, ele tabula quantos sítios possuem cada frequência alélica possível na amostra.

Scope

A entrada abrange a definição do espectro de frequência dobrado e desdobrado, sua expectativa sob modelos neutros e seu uso como alvo para inferência demográfica e de seleção. É um tópico metodológico e não fornece interpretação clínica de qualquer frequência de variante específica.

Core questions

• Como o espectro de frequência é definido para uma amostra de sequências?
• Como é o espectro sob uma população neutra de tamanho constante?
• Como o crescimento populacional, os gargalos e a seleção distorcem o espectro?
• Como o espectro é usado para ajustar modelos demográficos?

Key concepts

• Espectro dobrado vs desdobrado
• Alelos derivados e ancestrais
• Excesso de variantes raras
• D de Tajima
• Inferência demográfica
• Efeito do crescimento populacional na variação rara

Key theories

Expectativa coalescente do espectro de frequência

Sob o coalescente neutro padrão, o número esperado de sítios com um alelo derivado presente i vezes é proporcional a 1/i, resultando em um excesso característico de variantes raras; desvios dessa expectativa, resumidos por estatísticas como o D de Tajima, são usados para detectar mudanças demográficas ou seleção.

Mechanisms

Cada sítio segregante contribui com sua contagem de alelos da amostra para o espectro. Sob o coalescente neutro, o espectro esperado é fortemente ponderado para variantes raras, e eventos demográficos o remodelam de forma previsível: o crescimento populacional recente infla a contagem de variantes muito raras, enquanto os gargalos as esgotam. A seleção também desloca o espectro localmente. Os métodos de inferência ajustam modelos demográficos ou de seleção, comparando o espectro observado com sua expectativa, e o sequenciamento profundo de grandes amostras tem mostrado uma abundância de variantes codificadoras raras consistentes com o crescimento populacional humano recente e rápido.

Clinical relevance

O espectro de frequência sustenta os limiares de frequência alélica usados ao filtrar variantes em genômica clínica, porque a raridade de uma variante em populações de referência é parte de como sua significância potencial é ponderada. Esta entrada explica a distribuição de frequências em nível populacional e não é uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

A expectativa neutra do espectro remonta à teoria coalescente e à estatística de teste de Tajima, enquanto estudos empíricos de exomas humanos e estruturas de inferência demográfica mostram como o espectro observado é usado para reconstruir a história populacional e caracterizar a carga de variantes raras.

History

O espectro de frequência emergiu da teoria da difusão e coalescente como um resumo compacto dos dados de polimorfismo. Com o sequenciamento em escala de genoma e exoma, tornou-se um alvo prático de inferência, e análises de grandes amostras humanas no início dos anos 2010 usaram o espectro para demonstrar um crescimento explosivo recente e o excesso resultante de variantes raras.

Key figures

• Fumio Tajima
• Simon Gravel
• Laurent Excoffier
• Carlos Bustamante

Seminal works

• tajima-1989
• gravel-2011
• tennessen-2012

Frequently asked questions

Qual a diferença entre o espectro dobrado e o desdobrado?

O espectro desdobrado distingue o alelo derivado do ancestral, o que requer saber qual alelo é ancestral; o espectro dobrado, usado quando o estado ancestral é desconhecido, em vez disso, contabiliza a contagem do alelo minoritário.

Por que o espectro de frequência mostra tantas variantes raras?

Mesmo sob um modelo neutro simples, espera-se que as variantes raras predominem, e o crescimento populacional humano recente amplificou ainda mais isso, produzindo um grande excesso de variantes muito raras em grandes amostras.