Estratificação Populacional e Diversidade Genética Humana

A diversidade genética humana é estruturada: as frequências alélicas variam de forma padronizada através da geografia e da ancestralidade, de modo que as populações são diferenciadas em vez de constituírem um único pool indiviso. A estratificação populacional refere-se a essa estrutura e ao viés que ela pode introduzir em estudos genéticos quando casos e controles diferem sistematicamente na ancestralidade.

Definition

A estratificação populacional é a presença de diferenças sistemáticas nas frequências alélicas entre subpopulações dentro de uma amostra, decorrentes de ancestralidade distinta; a diversidade genética aqui se refere a como essa variação é particionada dentro e entre as populações humanas.

Scope

A entrada abrange medidas de diferenciação genética entre populações, o padrão geral da diversidade humana mundial e a estratificação como um fator de confusão em estudos de associação, juntamente com os métodos usados para detectá-la e corrigi-la. É um tópico metodológico e descritivo e evita qualquer interpretação clínica ou social das categorias populacionais.

Core questions

• Como a diferenciação genética entre populações é quantificada?
• Como a variação genética humana é particionada dentro versus entre populações?
• Como a estratificação populacional afeta os estudos de associação genética?
• Como a estratificação é detectada e corrigida estatisticamente?

Key concepts

• Estatísticas F e FST
• Diversidade dentro versus entre populações
• Isolamento por distância
• Componentes principais de ancestralidade
• Confundimento em estudos de associação
• Painéis de populações de referência

Key theories

Estatísticas F e a partição da diversidade

As estatísticas F hierárquicas de Wright, formalizadas para estimativa por Nei e por Weir e Cockerham, particionam a variância genética em componentes dentro e entre populações; FST resume a proporção da diversidade total atribuível às diferenças entre populações e é a medida padrão de diferenciação.

Mechanisms

A diferenciação acumula-se à medida que a deriva genética, a migração limitada e a seleção local fazem com que as frequências alélicas divirjam entre as populações; a parcela da diversidade total atribuível às diferenças entre populações é capturada por FST. Em humanos, a maior parte da variação genética reside dentro das populações, com um componente menor, mas estruturado, entre elas que acompanha a geografia. Em estudos de associação, se a ancestralidade difere entre casos e controles e também se correlaciona com a frequência alélica, surgem associações espúrias; métodos que resumem a ancestralidade — notavelmente a análise de componentes principais de genótipos de todo o genoma — são usados para detectar e ajustar essa estratificação.

Clinical relevance

Considerar a estrutura populacional é essencial para a validade dos estudos de associação genética que informam o conhecimento médico, porque a estratificação não corrigida pode gerar associações falsas. A consciência da diversidade também influencia a transferibilidade dos achados genômicos entre populações. Esta entrada descreve a estrutura populacional como uma consideração metodológica e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A estimativa da diferenciação baseia-se na análise de diversidade genética de Nei e nas estatísticas F de Weir-Cockerham, enquanto levantamentos genômicos da variação humana mundial e grandes painéis de referência descrevem a estrutura empírica da diversidade humana. A correção por componentes principais é um método padrão para lidar com a estratificação em estudos de associação.

History

Wright introduziu as estatísticas F para descrever populações estruturadas, e Nei e, posteriormente, Weir e Cockerham forneceram estimadores práticos. Os debates sobre como a variação humana é distribuída datam do trabalho de Lewontin na década de 1970; a genotipagem de todo o genoma mapeou posteriormente as relações humanas mundiais em detalhes, e os métodos de componentes principais tornaram-se padrão para controlar a estratificação uma vez que grandes conjuntos de dados de genótipos surgiram.

Key figures

• Sewall Wright
• Masatoshi Nei
• Bruce Weir
• David Reich
• Alkes Price

Seminal works

• nei-1973
• weir-cockerham-1984
• price-2006

Frequently asked questions

O que FST realmente mede?

FST é a proporção da diversidade genética total que se deve a diferenças nas frequências alélicas entre populações, em vez de variação dentro delas; valores próximos de zero indicam pouca diferenciação, e valores maiores indicam mais.

Por que a estratificação populacional é um problema em estudos de associação?

Se a proporção de diferentes ancestralidades difere entre casos e controles, qualquer variante cuja frequência também varie com a ancestralidade pode parecer associada ao traço, mesmo quando não tem papel causal, portanto, a estratificação deve ser detectada e corrigida.