Síntese de Hormônios Adrenocorticais e Função das Zonas

O córtex adrenal converte colesterol em hormônios esteroides através de uma série ordenada de reações enzimáticas. Suas três zonas histológicas expressam diferentes combinações de enzimas esteroidogênicas, de modo que cada zona produz uma classe característica de hormônio: mineralocorticoides na zona externa, glicocorticoides na zona média e andrógenos na zona interna.

Definition

A síntese de hormônios adrenocorticais é a conversão enzimática de colesterol em mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos adrenais pelo córtex, com cada uma de suas três zonas (glomerulosa, fasciculata, reticularis) produzindo uma classe distinta de esteroides de acordo com as enzimas que expressa.

Scope

Este tópico aborda a bioquímica da esteroidogênese cortical e o princípio da zonação funcional. Ele trata do substrato colesterol, da etapa limitante da clivagem da cadeia lateral, das enzimas citocromo P450 e hidroxiesteroide desidrogenase, e de como a expressão enzimática específica da zona direciona a via para aldosterona, cortisol ou DHEA. A regulação de glicocorticoides e mineralocorticoides e a medula são tratadas em tópicos relacionados.

Core questions

• Como o colesterol entra na via esteroidogênica e o que torna a clivagem da cadeia lateral a etapa limitante da velocidade?
• Quais enzimas são expressas em cada zona cortical e como isso determina o hormônio produzido?
• Por que a zona glomerulosa produz aldosterona em vez de cortisol, apesar de compartilhar a maior parte da via?

Key concepts

• Colesterol como precursor de esteroides
• Proteína StAR e importação de colesterol
• CYP11A1 (clivagem da cadeia lateral do colesterol)
• Zonação funcional
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-hidroxilase) versus CYP11B2 (aldosterona sintase)
• CYP17A1 e o ramo cortisol/andrógeno
• Intermediários pregnenolona e progesterona

Mechanisms

A esteroidogênese começa com a importação regulada de colesterol para a mitocôndria, facilitada pela proteína reguladora aguda esteroidogênica (StAR); ali, a enzima de clivagem da cadeia lateral CYP11A1 converte o colesterol em pregnenolona, a etapa comprometida e limitante da velocidade compartilhada por todas as zonas corticais. A partir da pregnenolona, o caminho percorrido depende das enzimas que uma zona expressa. A zona glomerulosa não possui CYP17A1 e expressa unicamente a aldosterona sintase (CYP11B2), direcionando os esteroides para a aldosterona. A zona fasciculata expressa CYP17A1 com atividade de 17-alfa-hidroxilase e CYP11B1, produzindo cortisol. A zona reticularis expressa CYP17A1 com forte atividade de 17,20-liase, favorecendo os andrógenos DHEA e DHEA-sulfato. Essa distribuição enzimática específica da zona é a base molecular da zonação funcional.

Clinical relevance

Defeitos em enzimas esteroidogênicas específicas produzem padrões reconhecíveis de excesso e deficiência hormonal, sendo as hiperplasias adrenais congênitas o exemplo clássico, nas quais um bloqueio em uma etapa desvia precursores e altera a produção de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos. O conhecimento da via explica por que esses padrões surgem. Esta entrada descreve a bioquímica normal e alterada para referência e não é uma base para diagnosticar ou gerenciar qualquer indivíduo.

Evidence & guidelines

A via e sua enzimologia são bem estabelecidas e consolidadas em revisões abrangentes (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) e em livros didáticos padrão de endocrinologia e fisiologia. Há um amplo consenso sobre as etapas enzimáticas e a zonação; este tópico relata fisiologia estabelecida, em vez de achados contestados.

History

Os esteroides corticais foram isolados e suas estruturas determinadas nas décadas de 1930 e 1940, trabalho pelo qual Kendall, Reichstein e Hench compartilharam um Prêmio Nobel. A enzimologia foi esclarecida ao longo do final do século XX, à medida que enzimas individuais do citocromo P450 foram purificadas e clonadas, e a descoberta da proteína StAR na década de 1990 explicou a importação regulada e limitante da velocidade do colesterol que inicia a via.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Qual é a etapa limitante da velocidade na esteroidogênese adrenal?

A entrega de colesterol na mitocôndria, mediada pela proteína StAR, seguida por sua conversão em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral CYP11A1. Esta é a etapa comprometida compartilhada por todas as três zonas corticais.

Por que apenas a zona glomerulosa produz aldosterona?

Porque a glomerulosa expressa unicamente a aldosterona sintase (CYP11B2) e não possui CYP17A1; a ausência de 17-alfa-hidroxilação impede a síntese de cortisol e direciona a via para a aldosterona.