Legemiddelbivirkning og farmakogenomikk

Legemiddelbivirkning er utilsiktede og skadelige responser på legemidler gitt ved normale doser, og de utgjør en vesentlig andel av sykehusinnleggelser og intranosokomial morbiditet. Farmakogenomikk studerer hvordan nedarvet variasjon i gener som styrer legemiddelmetabolisme, transport, mål og immungjenkjennelse, former hvem som utvikler disse reaksjonene, og gir en genetisk forklaring på noen reaksjoner som tidligere ble ansett som uforutsigbare.

Definition

Legemiddelbivirkning og farmakogenomikk er studiet av hvordan genetisk variasjon bidrar til skadelige, utilsiktede responser på legemidler, og spenner over doseavhengige (type A) og idiosynkratiske eller immunmedierte (type B) reaksjoner samt arvelige faktorer som påvirker risikoen for disse.

Scope

Dette området orienterer leseren om skjæringspunktet mellom legemiddelsikkerhet og humangenetikk: byrden og klassifiseringen av legemiddelbivirkning, HLA-alleler som predisponerer for alvorlige immunmedierte reaksjoner, farmakokinetiske og farmakodynamiske genvarianter som endrer eksponering og effekt, idiosynkratiske reaksjoner, genotypemodulerte legemiddelinteraksjoner, og rollen til kjemisk reaktive metabolitter. Det er en referanse- og undervisningsoversikt over hvordan genetiske faktorer bidrar til legemiddeltoksisitet, og er ikke en guide til forskrivning eller individuell pasienthåndtering.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Hvilke legemiddelbivirkning har en identifiserbar genetisk basis, og hvilke forblir uforklarte?
• Hvordan øker HLA-alleler og varianter i legemiddelmetaboliserende enzymer risikoen for spesifikke reaksjoner?
• Når kan genetisk informasjon på en meningsfull måte skille doseavhengig fra idiosynkratisk toksisitet?
• Hvordan kobler reaktive metabolitter og immunaktivering genotype til klinisk skade?

Key concepts

• Type A (doseavhengige) versus type B (idiosynkratiske) bivirkninger
• Farmakokinetisk versus farmakodynamisk genetisk variasjon
• HLA-assosierte immunmedierte reaksjoner
• Reaktiv metabolittdannelse og bioaktivering
• Genotypemodulerte legemiddelinteraksjoner
• Prediktiv genetisk screening og klinisk implementering

Mechanisms

Genetiske bidrag til legemiddelbivirkning virker gjennom flere mekanismer. Varianter i legemiddelmetaboliserende enzymer og transportører endrer systemisk eksponering, slik at svake metaboliserere akkumulerer moderlegemidlet eller aktive metabolitter og utvikler konsentrasjonsavhengig toksisitet, mens ultraraske metaboliserere kan generere et overskudd av aktiv metabolitt. Varianter i legemiddelmål endrer farmakodynamisk sensitivitet. En distinkt immunologisk mekanisme involverer human leukocytt-antigen-alleler som presenterer spesifikke legemidler eller deres metabolitter for T-celler og utløser alvorlig hypersensitivitet. Mange alvorlige reaksjoner avhenger også av bioaktivering av legemidlet til en kjemisk reaktiv metabolitt som haptenerer proteiner eller forårsaker oksidativt stress, og dermed kobler metabolisme, immungjenkjennelse og vevsskade.

Clinical relevance

Legemiddelbivirkning er en stor og delvis forebyggbar årsak til pasientskade, og farmakogenomisk kunnskap har omdefinert flere reaksjoner som tidligere ble betegnet som idiosynkratiske til genetisk forutsigbare. Dette området hjelper leserne å forstå hvorfor noen pasienter har høyere genetisk risiko og hvordan evidens for prediktiv screening genereres og vurderes; det beskriver mekanismer og evidens og er ikke en erstatning for klinisk skjønn, forskrivningsbeslutninger eller individualisert omsorg.

Epidemiology

Legemiddelbivirkning er vanlig: en stor prospektiv britisk studie tilskrev om lag 1 av 16 sykehusinnleggelser til legemiddelbivirkning, og de fleste ble vurdert som i det minste muligens unngåelige. De genetisk betingede alvorlige reaksjonene, som abakavir-hypersensitivitet eller karbamazepin-induserte alvorlige kutane reaksjoner, er individuelt sjeldnere, men medfører høy morbiditet og mortalitet, og prevalensen av de relevante risikoallelene varierer markant mellom ulike opphavspopulasjoner.

Evidence & guidelines

Evidens i dette området spenner fra prospektive kohortestimater av samlet bivirkningsbyrde til randomiserte screeningstudier som PREDICT-1, som viste at prospektiv HLA-B*57:01-screening reduserte abakavir-hypersensitivitet. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium publiserer fagfellevurderte retningslinjer som oversetter verifiserte gen-legemiddelassosiasjoner til strukturerte anbefalinger, og illustrerer hvordan genetiske funn beveger seg mot praksis, samtidig som individualisert rådgivning faller utenfor rammen for dette oppslaget.

History

Erkjennelsen av at noen legemiddelreaksjoner er arvelige, vokste ut av farmakoenetikk midt på 1900-tallet, men den moderne fusjonen med legemiddelsikkerhet kom med genombredt og HLA-assosiasjonstudier på 2000-tallet. Identifiseringen av HLA-B*57:01 for abakavir-hypersensitivitet og HLA-B*15:02 for karbamazepin-indusert Stevens-Johnsons syndrom, fulgt av PREDICT-1-screeningstudien, etablerte at genetisk testing kunne forebygge spesifikke alvorlige reaksjoner og katalyserte implementeringsretningslinjer.

Debates

Hvor bredt bør genetisk screening før forskrivning anvendes?

Screening er kostnadseffektiv og anbefalt for noen få høyimpakt gen-legemiddelpar, men utvidelse av rutinemessig testing til mange assosiasjoner reiser spørsmål om prediktiv verdi, forskjeller i allelfrekvensi ulike opphavspopulasjoner og implementeringskostnader.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Er alle legemiddelbivirkning genetiske?

Nei. Mange reaksjoner er doseavhengige eller avhenger av alder, organfunksjon og samtidige legemidler. Farmakogenomikk forklarer en vesentlig undergruppe, særlig visse alvorlige immunmedierte og metabolismerelaterte reaksjoner, men er én av flere bidragende faktorer.

Hvordan skiller farmakogenomikk seg fra farmakogenetikk her?

Farmakogenetikk refererer tradisjonelt til enkeltgen-effekter på legemiddelrespons, mens farmakogenomikk inntar et genombredt perspektiv; i sammenheng med bivirkninger brukes begrepene ofte om hverandre for å beskrive hvordan nedarvet variasjon påvirker legemiddeltoksisitet.