Promotors en transcriptiefactoren

De DNA-sequenties die aangeven waar transcriptie begint en de eiwitten die deze aflezen om genen aan of uit te schakelen en hun expressie te moduleren.

Definition

Een promotor is het DNA-gebied dat de start van de transcriptie van een gen reguleert; transcriptiefactoren zijn eiwitten die binden aan promotor- en enhancersequenties om RNA-polymerase te rekruteren of te moduleren, waardoor wordt gecontroleerd of en hoeveel een gen wordt getranscribeerd.

Scope

Dit onderwerp behandelt cis-werkende DNA-elementen — kernpromotors, proximale elementen en distale enhancers — en de trans-werkende eiwitten die eraan binden: algemene transcriptiefactoren die nodig zijn om het polymerase te positioneren en sequentie-specifieke regulatoren die specifieke genen activeren of onderdrukken. Het behandelt hoe deze elementen en factoren samen bepalen wanneer en hoe sterk een gen wordt getranscribeerd. De stroomafwaartse logica van regulerende circuits wordt ontwikkeld in het genregulatiegebied.

Core questions

• Welke sequentie-elementen definiëren een promotor en waar bevinden ze zich?
• Hoe helpen algemene transcriptiefactoren bij het positioneren van het polymerase?
• Hoe activeren of onderdrukken sequentie-specifieke factoren specifieke genen?
• Hoe beïnvloeden verre enhancers de transcriptie bij een promotor?

Key theories

Combinatorische controle door transcriptiefactoren

De transcriptie van een gen wordt bepaald door de specifieke combinatie van activatoren en repressoren die gebonden zijn aan de promotor en enhancers, zodat een beperkt repertoire aan factoren een groot aantal verschillende expressiepatronen kan specificeren.

Modulaire cis-regulerende elementen

Kernpromotors positioneren het polymerase, terwijl afzonderlijke proximale en distale elementen zoals enhancers regulerende factoren binden en op afstand werken, waardoor regulerend DNA modulair en combineerbaar wordt.

Mechanisms

Algemene transcriptiefactoren assembleren bij de kernpromotor om RNA-polymerase te rekruteren en correct te positioneren, waardoor het basale apparaat wordt gevormd. Sequentie-specifieke transcriptiefactoren binden aan hun doelsites op promotors en enhancers via DNA-bindende domeinen en gebruiken afzonderlijke activerings- of repressiedomeinen om coactivatoren, corepressoren en chromatine-modificerende complexen te rekruteren. Enhancers kunnen over lange afstanden werken door het tussenliggende DNA te lussen, zodat gebonden factoren contact maken met het basale apparaat, waardoor vele inputs worden geïntegreerd in één enkel transcriptieniveau.

Clinical relevance

Mutaties in promotors, enhancers en transcriptiefactoren veroorzaken ontwikkelingsstoornissen en kankers, en transcriptiefactoren zijn intensief bestudeerde therapeutische doelwitten; dit wordt ingekaderd als significantie in plaats van klinische richtlijn.

History

Analyse van bacteriële en virale promotors in de jaren zeventig en tachtig definieerde geconserveerde promotorsequenties, en het klonen van de eerste sequentie-specifieke eukaryote transcriptiefactoren vestigde de combinatorische, modulaire visie op gencontrole die nu standaard is in de moleculaire biologie.

Key figures

• Robert Tjian
• Mark Ptashne

Seminal works

• lodish2016
• alberts2014

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen een promotor en een enhancer?

Een promotor is het DNA naast de startplaats waar het polymerase wordt gepositioneerd; een enhancer is een regulerend element, vaak ver weg, dat de transcriptie stimuleert via gebonden factoren.

Schakelen alle transcriptiefactoren genen in?

Nee. Sommige zijn activatoren die de transcriptie verhogen, terwijl andere repressoren zijn die deze verminderen of blokkeren; de balans bepaalt de output van een gen.