Transcriptiefactoren en trans-regulerende activiteit

Transcriptiefactoren zijn eiwitten die zich binden aan specifieke DNA-sequenties en de snelheid van transcriptie controleren, waarbij ze in trans werken omdat het diffundeerbare producten zijn die elk doelgen met hun bindingsplaats kunnen reguleren. Zij zijn de belangrijkste besluitvormers van genexpressie en integreren cellulaire signalen in de activatie of repressie van genprogramma's.

Definition

Transcriptiefactoren zijn eiwitten die zich binden aan specifieke DNA-sequenties en daardoor de overdracht (transcriptie) van genetische informatie van DNA naar RNA controleren, en fungeren als trans-regulerende regulatoren die hun doelgenen activeren of onderdrukken.

Scope

Het onderwerp omvat sequentie-specifieke DNA-bindende transcriptiefactoren, hun DNA-bindende en activatie/repressie-domeinen, hoe ze georganiseerd zijn in structurele families, en hoe ze de basale machinerie en cofactoren rekruteren of blokkeren. Het onderscheidt deze trans-regulerende eiwitten van de cis-regulerende DNA-elementen die zij lezen, en van de algemene factoren van de basale machinerie. De behandeling is referentie-educatief.

Core questions

• Hoe herkennen transcriptiefactoren hun specifieke DNA-doelsequenties?
• Hoe verhoogt of verlaagt een gebonden factor de transcriptie van zijn doelgen?
• Hoe zijn transcriptiefactoren georganiseerd in families, en hoeveel codeert een genoom?

Key concepts

• Sequentie-specifiek DNA-bindend domein
• Activatie- en repressiedomeinen
• DNA-bindende structurele families (bv. zinkvinger, homeodomein, basic helix-loop-helix, leucine zipper)
• Activators en repressors
• Coactivators en corepressors
• Combinatorische controle
• ChIP-seq-mapping van bindingsplaatsen

Key theories

Operonmodel en regulatoire eiwitten

Jacob en Monod stelden voor dat diffundeerbare regulatoire eiwitten inwerken op specifieke operatorsequenties om gen transcriptie aan of uit te schakelen, waarmee ze het concept van trans-regulerende activiteit introduceerden dat ten grondslag ligt aan de biologie van transcriptiefactoren.

Mechanisms

Een transcriptiefactor gebruikt een DNA-bindend domein om een korte specifieke sequentie te herkennen en een afzonderlijk effectordomein om transcriptie te beïnvloeden. Activators rekruteren coactivators en de basale machinerie en kunnen helpen bij het openen van chromatine, terwijl repressors rekrutering blokkeren, corepressors rekruteren of chromatine compact maken. Omdat veel factoren overlappende plaatsen binden en samenwerken, wordt genexpressie combinatorisch bepaald door de specifieke set van aanwezige factoren. Genoombrede bindingskaarten verkregen door chromatine-immunoprecipitatie-sequencing hebben in kaart gebracht waar factoren binden, en de curatie van DNA-bindende eiwitten heeft het menselijke complement van transcriptiefactoren en hun families gedefinieerd.

Clinical relevance

Transcriptiefactoren zijn centraal voor ontwikkeling en homeostase, en hun misregulatie of mutatie draagt bij aan kanker en ontwikkelingsstoornissen; ze zijn een uitgebreid bestudeerde, hoewel historisch moeilijke, klasse van medicijndoelen. Dit artikel beschrijft hun biologie op referentieniveau en is geen basis voor individuele behandelbeslissingen.

History

Het idee van diffundeerbare regulatoire eiwitten die inwerken op specifieke DNA-plaatsen ontstond uit het operonmodel van 1961. Later definieerde structureel werk de belangrijkste DNA-bindende families, en in het genomische tijdperk catalogiseerden systematische tellingen (Vaquerizas et al., 2009; Lambert et al., 2018) het menselijke transcriptiefactorrepertoire, terwijl ChIP-gebaseerde methoden hun binding genoombreed in kaart brachten.

Key figures

• François Jacob
• Jacques Monod
• Sarah A. Teichmann
• Timothy R. Hughes
• Richard A. Young

Seminal works

• jacob-monod-1961
• lambert-2018
• vaquerizas-2009

Frequently asked questions

Waarom worden transcriptiefactoren trans-regulerend genoemd?

Het zijn diffundeerbare eiwitten die elders in het genoom worden gecodeerd en die kunnen inwerken op elk doelgen dat hun bindingssequentie bevat, in tegenstelling tot cis-regulerende DNA-elementen, die alleen genen op hetzelfde molecuul reguleren.

Hoe vinden transcriptiefactoren hun specifieke plaatsen in een groot genoom?

Elke factor heeft een DNA-bindend domein dat een korte sequentiemotief herkent, en specificiteit wordt verscherpt door combinatorische binding met partnerfactoren en door de toegankelijkheid van het DNA in chromatine.