Therapeutische Geneesmiddelenmonitoring en Klinische Toepassingen

Therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) is de toegepaste tak van de klinische farmacokinetiek waarin gemeten geneesmiddelconcentraties, samen met farmacokinetische redeneringen, worden gebruikt om de geneesmiddelblootstelling te interpreteren en te individualiseren. Het is het meest nuttig voor geneesmiddelen met een smalle marge tussen effectieve en toxische concentraties, grote interindividuele variabiliteit, en een concentratie die het effect beter voorspelt dan de dosis.

Definition

Therapeutische geneesmiddelenmonitoring is de meting van geneesmiddel- (of metaboliet-) concentraties in biologische vloeistoffen, geïnterpreteerd in het licht van farmacokinetische en farmacodynamische relaties, ter ondersteuning van individuele dosis aanpassing naar een gedefinieerde doelblootstelling.

Scope

Dit gebied oriënteert de lezer op waarom en wanneer geneesmiddelconcentraties worden gemeten en hoe farmacokinetische principes een dosis verbinden met een concentratie en een concentratie met een effect. Het introduceert het idee van de doelconcentratie, de bronnen van variabiliteit die een vaste dosis onbetrouwbaar maken, en de logica van laad- en onderhoudsdosering. Gedetailleerde behandeling van elke draad wordt overgelaten aan de subonderwerpen. Het is een overzicht van de methodologie, geen klinische doseringsrichtlijn.

Sub-topics

• Loading and Maintenance Dosing Strategies
• Sources of Pharmacokinetic Variability
• Therapeutic Windows and Target Concentrations

Core questions

• Voor welke geneesmiddelen voegt het meten van een concentratie informatie toe naast het observeren van de dosis en de klinische respons?
• Hoe koppelen farmacokinetische parameters (klaring, verdelingsvolume, halfwaardetijd) een doseringsschema aan de concentraties die een patiënt ervaart?
• Welke doelconcentratie of blootstellingsindex voorspelt het beste de werkzaamheid en toxiciteit voor een bepaald geneesmiddel?
• Hoe moet de monstertijd ten opzichte van de dosis worden gekozen zodat een gemeten concentratie interpreteerbaar is?

Key concepts

• Doelconcentratie en therapeutisch bereik
• Klaring, verdelingsvolume en halfwaardetijd
• Steady state en tijd tot steady state
• Trough-, piek- en area-under-the-curve-bemonstering
• Interindividuele en intra-individuele variabiliteit
• Laad- versus onderhoudsdosering
• Kandidaatgeneesmiddelen voor TDM (smalle index, variabele kinetiek, concentratie-effectkoppeling)

Key theories

Farmacokinetisch-farmacodynamische (PK-PD) koppeling

Effect wordt gemodelleerd als een functie van concentratie in plaats van van dosis, waarbij farmacokinetiek beschrijft hoe het lichaam het concentratie-tijdprofiel produceert en farmacodynamiek beschrijft hoe dat profiel effect produceert; deze koppeling is de conceptuele basis voor het gebruik van een gemeten concentratie om de dosering te sturen.

Mechanisms

Een doseringsschema interageert met de klaring en het verdelingsvolume van een patiënt om een concentratie-tijdprofiel te genereren; farmacodynamiek mapt vervolgens dat profiel naar effect. Wanneer de variabiliteit in deze parameters groot is en de concentratie het effect beter voorspelt dan de dosis, draagt een gemeten concentratie informatie die het schema alleen niet biedt. TDM sluit deze lus: een monster genomen op een gedefinieerd tijdstip wordt vergeleken met een doelblootstelling, en het schema wordt herzien om het profiel van de patiënt naar dat doel te bewegen. Dezelfde farmacokinetische relaties verklaren waarom een laaddosis het verdelingsvolume snel vult, terwijl de onderhoudssnelheid de klaring moet evenaren om steady state te handhaven.

Clinical relevance

TDM onderbouwt het rationele gebruik van verschillende geneesmiddelklassen waarvoor vaste dosering onbetrouwbaar is, en het begrijpen ervan is onderdeel van het interpreteren van farmacologie en laboratoriumgegevens in de gezondheidswetenschappen. Dit artikel beschrijft de methodologie waarmee blootstelling wordt geïndividualiseerd en het bewijs van de waarde ervan; het is educatief referentiemateriaal en geen bron van doseringsaanbevelingen voor een individuele patiënt.

Evidence & guidelines

Systematische beoordeling heeft uitgewezen dat de klinische en economische waarde van TDM voor sommige geneesmiddelen goed wordt ondersteund en voor andere zwakker, dus het gebruik ervan is drugs-specifiek in plaats van universeel (Touw et al., 2005). Het fundamentele PK-PD-kader dat concentratie-geleide dosering rechtvaardigt, werd gearticuleerd door Holford en Sheiner (1981), en standaardwerken zoals Rowland en Tozer (2011) codificeren de onderliggende farmacokinetische concepten.

History

Regelmatige concentratiemeting werd haalbaar naarmate immunoassays en chromatografische methoden zich verspreidden in klinische laboratoria in de jaren 1960 en 1970, samenvallend met de volwassenwording van de klinische farmacokinetiek als discipline. De synthese van farmacokinetische-farmacodynamische modellering door Holford en Sheiner in 1981 gaf de praktijk een kwantitatieve rationale, en de daaropvolgende decennia verfijnden welke geneesmiddelen baat hebben en welke blootstellingsindices nagestreefd moeten worden.

Debates

Welke geneesmiddelen hebben echt baat bij routinematige monitoring?

Bewijs voor klinisch en kosteneffectief voordeel is sterk voor sommige middelen en beperkt voor andere, dus een algemene monitoring is niet gerechtvaardigd; het selecteren van geneesmiddelen op basis van een smalle therapeutische index, kinetische variabiliteit en een duidelijke concentratie-effectrelatie blijft een kwestie van beoordeling, geïnformeerd door bewijs.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Heeft elk geneesmiddel therapeutische geneesmiddelenmonitoring nodig?

Nee. Monitoring voegt voornamelijk informatie toe voor geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster, grote onvoorspelbare variabiliteit in verwerking, en een concentratie die het effect beter voorspelt dan de dosis; voor de meeste geneesmiddelen zijn de klinische respons en de dosis voldoende leidraad.

Wat is het verschil tussen TDM en farmacokinetiek in het algemeen?

Farmakokinetiek is de wetenschap die beschrijft hoe het lichaam geneesmiddelen verwerkt; therapeutische geneesmiddelenmonitoring is de toegepaste toepassing aan het bed, waar gemeten concentraties worden geïnterpreteerd via farmacokinetische principes om de blootstelling te individualiseren.