Precisiedosering en therapeutische geneesmiddelmonitoring

Precisiedosering en therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) zijn de onderdelen van de klinische farmacologie die proberen de juiste hoeveelheid van een geneesmiddel aan de juiste patiënt toe te kennen. Ze combineren gemeten geneesmiddelconcentraties, farmacokinetische en farmacodynamische modellen, en steeds vaker het genotype van een patiënt, om voorbij vaste 'one-size-fits-all'-doseringen te gaan naar een blootstelling die op het individu is afgestemd.

Definition

Precisiedosering is het gebruik van patiëntspecifieke informatie, waaronder gemeten geneesmiddelconcentraties en genetische of fysiologische covariaten, samen met farmacokinetische en farmacodynamische modellen, om een doseringsschema te selecteren of aan te passen zodat de blootstelling binnen een gewenst therapeutisch bereik valt; therapeutische geneesmiddelmonitoring is de meting van geneesmiddelconcentraties in lichaamsvloeistoffen om die aanpassing te sturen.

Scope

Dit gebied introduceert de lezer in de conceptuele bouwstenen van geïndividualiseerde dosering: hoe genotype wordt vertaald naar een voorspeld fenotype voor geneesmiddelmetabolisme en -transport, hoe regels en algoritmen voor dosis aanpassing worden geconstrueerd, hoe populatie farmacokinetische en farmacodynamische modellen variabiliteit beschrijven, hoe genotypering wordt gecombineerd met gemeten concentraties in TDM, en hoe Bayesiaanse methoden de blootstelling van een individu voorspellen. Het kadert dit als methoden binnen de farmacogenomica en klinische farmacologie, niet als geneesmiddelspecifieke doseringsinstructies.

Sub-topics

• Bayesian Forecasting in Personalized Dosing
• Dose Adjustment Algorithms
• Genotype-to-Phenotype Translation
• Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
• Therapeutic Drug Monitoring with Genotyping

Core questions

• Hoe kan het genotype van een patiënt worden omgezet in een voorspeld fenotype voor metabolisme of transport?
• Welke informatie (concentraties, covariaten, genotype) verbetert de voorspelling van de blootstelling aan geneesmiddelen van een individu het meest?
• Hoe worden populatiemodellen gebouwd zodat ze variabiliteit tussen patiënten vastleggen en verklaren?
• Wanneer verandert het toevoegen van genotypering aan concentratie-gebaseerde monitoring de voorspelde blootstelling?
• Hoe kunnen voorafgaande populatiekennis en de eigen metingen van een patiënt worden gecombineerd om toekomstige blootstelling te voorspellen?

Key concepts

• Therapeutisch bereik en doelblootstelling
• Farmacokinetiek en farmacodynamiek
• Voorspeld metaboliserend fenotype
• Covariaten van blootstelling aan geneesmiddelen
• Populatievariabiliteit
• Bayesiaanse individualisering
• Genotype-gestuurde dosering

Key theories

Populatie farmacokinetische-farmacodynamische modellering

Een raamwerk waarin vaste (typische) effecten, covariatenrelaties en willekeurige tussen- en binnen-subjectvariabiliteit gelijktijdig worden geschat uit schaarse gegevens van vele individuen, wat de statistische ruggengraat vormt voor geïndividualiseerde dosering.

Model-geïnformeerde individualisering van dosering

Het idee dat een expliciet farmacokinetisch model, gecombineerd met computer-estimatie en de eigen gegevens van een patiënt, een doseringsschema aan het individu kan aanpassen in plaats van te vertrouwen op vaste schema's.

Mechanisms

Geïndividualiseerde dosering maakt gebruik van verschillende informatie lagen. Genotypegegevens worden gekoppeld aan een voorspeld fenotype (bijvoorbeeld de voorspelde activiteit van een geneesmiddelmetaboliserend enzym), wat de verwachte blootstelling aan geneesmiddelen kan beïnvloeden. Populatie farmacokinetische-farmacodynamische modellen, geschat uit gegevens van vele patiënten, beschrijven hoe typische parameters en identificeerbare covariaten gerelateerd zijn aan blootstelling en hoeveel onverklaarde variabiliteit er overblijft. Wanneer de concentratie van een geneesmiddel kan worden gemeten, voedt therapeutische geneesmiddelmonitoring die metingen terug in het model. Bayesiaanse voorspelling combineert vervolgens de populatie prior met de metingen van het individu om de parameters van die persoon te schatten en toekomstige concentraties te projecteren, waardoor het schema kan worden verfijnd.

Clinical relevance

Precisiedosering en TDM zijn essentieel voor hoe variabiliteit in de respons op geneesmiddelen wordt begrepen en bestudeerd in de gezondheidswetenschappen, met name voor geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik of grote verschillen in metabolisme tussen patiënten. Dit gebied beschrijft de methoden waarmee blootstelling wordt gekarakteriseerd en geïndividualiseerd in onderzoek en praktijk; het is referentie- en educatief materiaal en geen bron van geneesmiddelspecifieke doseringsaanbevelingen of individueel behandeladvies.

Evidence & guidelines

De implementatie van farmacogenomische en model-geïnformeerde dosering wordt ondersteund door consortiuminspanningen die bewijs vertalen naar gestructureerde begeleiding, waaronder het Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium en de Dutch Pharmacogenetics Working Group, wier richtlijnen beschrijven hoe genotype-informatie kan worden toegepast. De statistische en modelleringsfundamenten werden eerder gelegd door de populatie farmacokinetische-farmacodynamische methodologie.

History

Het veld groeide uit de klinische farmacokinetiek in de jaren 1970, toen Sheiner en collega's expliciete modellen en computer-estimatie voorstelden om dosering te individualiseren, en volwassen werd door de populatie farmacokinetische-farmacodynamische methoden die begin jaren 1990 werden geconsolideerd. Vanaf de jaren 2000 voegde de volwassenheid van de farmacogenomica genotype toe als covariaat, en begonnen implementatieconsortia met het publiceren van gestructureerde begeleiding, waardoor genetica werd geïntegreerd in de gevestigde praktijk van therapeutische geneesmiddelmonitoring.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

Hoe verschilt precisiedosering van therapeutische geneesmiddelmonitoring?

Therapeutische geneesmiddelmonitoring is de meting van geneesmiddelconcentraties om doseringsbeslissingen te informeren, terwijl precisiedosering het bredere doel is om een schema op het individu af te stemmen met behulp van die metingen samen met modellen, covariaten en steeds vaker genotype.

Waar past genetica in geïndividualiseerde dosering?

Genotype fungeert als een van de covariaten: het kan worden vertaald naar een voorspeld fenotype voor geneesmiddelmetabolisme en -transport dat de verwachte blootstelling beïnvloedt, wat vervolgens kan worden gecombineerd met gemeten concentraties en populatiemodellen.