임상적 의의 불확실 변이

임상적 의의 불확실 변이(VUS)는 질병 유발 또는 무해 여부를 판단하기에 이용 가능한 증거가 불충분한 DNA 변화입니다. 이는 표준 5단계 분류의 중간 단계이며, 환자의 위험에 대한 발견이 아니라 현재 지식의 한계에 대한 진술을 나타냅니다. VUS 분류는 흔하며 증거가 축적됨에 따라 재분류될 수 있습니다.

Definition

임상적 의의 불확실 변이는 축적된 증거가 병원성 또는 양성으로 분류하기에 불충분하여, 추가 데이터가 나올 때까지 표준화된 분류 체계의 중간 단계에 위치하는 염기서열 변이입니다.

Scope

이 주제는 불확실 범주가 존재하는 이유, 병원성 및 양성 분류와 구별되는 점, 시간이 지남에 따라 변이가 어떻게 재분류되는지, 그리고 VUS 발견이 상담 및 실험실 보고에 제기하는 과제를 설명합니다. 이는 VUS에 대한 임상적 조치 규칙을 제시하기보다는 불확실성의 해석 및 의사소통 문제를 다룹니다.

Core questions

• 양성과 병원성 사이에 불확실 범주가 존재하는 이유는 무엇입니까?
• 어떤 종류의 증거가 변이를 불확실 단계에서 벗어나게 합니까?
• VUS는 어떻게 그리고 언제 재분류됩니까?
• VUS 발견을 전달하는 것이 왜 어려운가요?

Key concepts

• 불확실 분류 단계
• 불충분하거나 상충되는 증거
• 시간에 따른 재분류
• 병원성 확률
• 불확실성 전달
• VUS의 비조치성

Mechanisms

변이는 가중된 증거가 (가능성이 있는) 병원성 또는 (가능성이 있는) 양성 역치에 도달하지 못하거나, 증거가 내부적으로 상충될 때 불확실한 것으로 분류됩니다(Richards et al., 2015). 베이즈 재정식화 기준에 따르면, 불확실 단계는 불연속적인 생물학적 상태라기보다는 중간 정도의 병원성 사후 확률(posterior probability of pathogenicity) 범위에 해당합니다(Tavtigian et al., 2018). 분류는 현재 증거를 반영하므로, 새로운 인구 빈도 정보, 기능 연구, 추가적인 영향을 받은 가족 또는 실험실 간의 공유된 해석과 같은 축적되는 데이터는 변이를 양성 또는 병원성 단계로 이동시킬 수 있습니다. 복제수 변이(copy-number variants)도 자체 표준에 따라 불확실한 분류의 대상이 됩니다(Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

VUS는 정의상 임상적으로 조치 가능하다고 확립되지 않았으며, 이를 이해하는 것은 유전적 결과를 과장하거나 무시하지 않고 평가하고 전달하는 데 필수적입니다. 이 주제는 불확실한 분류가 무엇을 의미하며 어떻게 변할 수 있는지 설명합니다. 이는 참고 자료이며 특정 변이의 임상 관리를 지시하지 않습니다.

Epidemiology

불확실한 분류는 임상 염기서열 분석에서 흔하며, 특히 광범위한 검사와 희소한 참조 데이터가 있는 유전자 또는 인구에서 그러합니다. 공유된 증거가 축적되고 변이가 재분류됨에 따라 특정 유전자에 대한 불확실 분류의 빈도는 시간이 지남에 따라 감소하는 경향이 있습니다(Richards et al., 2015).

History

명시적인 불확실 범주는 ACMG/AMP 5단계 체계의 중간으로 공식화되어, 실험실이 증거로 해결할 수 없는 변이를 보고하는 명확한 방법을 제공했습니다(Richards et al., 2015). 이후의 베이즈 모델링은 이 단계가 고정된 상태가 아니라 중간 확률을 나타내며, 생물학이 아닌 역치(thresholds)가 인접한 단계와 이를 구분한다는 점을 명확히 했습니다(Tavtigian et al., 2018).

Debates

불확실 범위는 어떻게 경계가 설정되어야 하는가?

불확실한 것을 가능성이 있는 양성 및 가능성이 있는 병원성으로부터 분리하는 확률 역치를 어디에 설정하느냐에 따라 불확실한 것으로 분류되는 변이의 수가 달라지며, 정량적 모델링은 더 일관된 경계를 주장하는 데 사용되었습니다.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

임상적 의의 불확실 변이가 있다는 것이 그 사람이 질병을 가지고 있다는 의미입니까?

아닙니다. 이는 현재 해당 변이가 유해한지 무해한지 말하기에 증거가 불충분하다는 의미입니다. 이는 확립된 위험 발견이 아니라 지식의 한계에 대한 진술입니다.

VUS는 나중에 분류가 변경될 수 있습니까?

예. 인구 데이터, 기능 연구 또는 공유된 실험실 해석과 같은 새로운 증거가 축적됨에 따라 변이는 양성 또는 병원성 방향으로 재분류될 수 있습니다.