제1상 대사 (산화, 환원, 가수분해)

제1상 대사는 생체 변환의 기능화 반응, 즉 산화, 환원, 가수분해를 포함하며, 약물 분자에 극성 작용기를 도입하거나 노출시킵니다. 사이토크롬 P450 효소가 주도하는 이러한 반응은 화합물을 제2상 포합을 위해 준비시키거나, 직접적으로 더 수용성(때로는 더 반응성)인 대사 산물을 생성합니다.

Definition

제1상 대사는 약물을 기능화하는 생체 변환 반응의 집합으로, 산화, 환원 또는 가수분해를 통해 반응성 기를 추가하거나 노출시키며, 일반적으로 더 극성인 대사 산물 또는 후속 제2상 포합을 위한 기질을 생성합니다.

Scope

이 주제는 세 가지 제1상 반응 유형, 이를 수행하는 효소 시스템, 그리고 기능화가 청소율, 대사 산물 활성 및 반응성 대사 산물 형성에 미치는 결과를 다룹니다. 이는 교육적인 내용이며, 투여 지침을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 산화, 환원, 가수분해를 제1상 반응으로 구별하는 특징은 무엇입니까?
• 주요 제1상 산화를 촉매하는 효소는 무엇입니까?
• 기능화는 약물을 제2상 포합을 위해 어떻게 준비시킵니까?
• 제1상 반응은 언제 활성 또는 반응성 대사 산물을 생성합니까?

Key concepts

• 기능화 반응
• 산화 (사이토크롬 P450 매개)
• 환원
• 가수분해 (에스테라제, 아미다제, 에폭사이드 가수분해효소)
• 반응성 및 활성 대사 산물
• 플라빈 함유 모노옥시게나제
• 포합을 위한 극성 그룹의 기질 노출

Mechanisms

제1상 반응은 약물 분자 자체에 작용하여 작용기를 생성하거나 노출시킵니다. 산화는 가장 많으며 주로 사이토크롬 P450 슈퍼패밀리에 의해 수행되며, 플라빈 함유 모노옥시게나제 및 기타 산화효소의 기여도 있습니다. 이러한 반응은 탄소 원자를 수산화하고, 헤테로원자를 탈알킬화하며, 질소 또는 황을 산화시킵니다(Guengerich, 2007). 환원(예: 아조, 니트로 또는 카르보닐 그룹의 환원) 및 가수분해(에스테라제 및 아미다제에 의한 에스테르 및 아미드의 가수분해, 또는 에폭사이드 가수분해효소에 의한 에폭사이드의 가수분해)가 이 세트를 완성합니다. 새로 도입된 그룹은 극성을 증가시키고 제2상 포합을 위한 화학적 손잡이를 제공합니다. 산화는 친전자성 중간체를 생성할 수 있으므로, 제1상 대사는 독성과 관련된 반응성 대사 산물이 발생할 수 있는 단계이기도 합니다(Guengerich, 2007). 이러한 효소, 특히 P450의 전반적인 능력은 대사 청소율 및 환자 간 노출 변동성의 주요 결정 요인입니다(Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

제1상 능력과 효소 유도, 억제 및 유전적 변이에 의한 조절은 개인 간 약물 노출의 차이와 반응성 대사 산물 관련 독성에 기여합니다. 이 항목은 참고 자료로서 화학 및 효소학을 설명하며, 개별 투여 또는 상호작용 결정의 근거가 아닙니다.

Evidence & guidelines

반응 화학 및 산화 기능화에서 사이토크롬 P450의 지배적인 역할은 포괄적인 검토(Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013)에 문서화되어 있으며, 제1상 대사 능력과 약물 반응 변동성 간의 연관성은 주요 임상 검토(Wilkinson, 2005) 및 표준 교과서(Rowland & Tozer, 2011)에 요약되어 있습니다.

History

약물 산화가 특징적인 450 nm 흡광도를 가진 헴단백질에 의해 촉매된다는 인식을 통해 사이토크롬 P450은 20세기 후반에 핵심적인 제1상 효소 시스템으로 확립되었습니다. 기능화 후 포합이라는 2단계 체계는 생체 변환을 설명하는 표준 프레임워크가 되었으며, 이후 연구에서는 P450 반응의 다양성과 반응성 대사 산물 생성에서의 역할이 강조되었습니다(Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

제1상 대사와 제2상 대사의 차이점은 무엇입니까?

제1상 반응은 약물을 기능화합니다. 즉, 산화, 환원 또는 가수분해를 통해 반응성 그룹을 추가하거나 노출시키는 반면, 제2상 반응은 약물 또는 그 제1상 산물을 내인성 분자와 포합시킵니다. 제1상은 종종, 그러나 항상 그런 것은 아니지만, 제2상에 선행합니다.

제1상 반응은 항상 약물을 비활성화합니까?

아닙니다. 기능화는 약리학적으로 활성, 비활성 또는 화학적으로 반응성인 대사 산물을 생성할 수 있습니다. 특히 프로드러그는 활성 형태를 생성하기 위해 제1상(또는 제2상) 반응에 의존합니다.