대사와 생체 변환

약물 대사 또는 생체 변환은 약물을 다른 화학종, 즉 일반적으로 더 수용성이어서 더 쉽게 배설될 수 있는 대사산물로 효소적으로 전환하는 과정입니다. 이는 기능기를 도입하거나 노출시키는 1상 반응과 약물 또는 1상 반응 산물을 내인성 분자와 결합시키는 2상 반응으로 통상적으로 구분됩니다.

Definition

생체 변환은 체내에서 약물의 효소 촉매 화학적 변형으로, 일반적으로 지용성 화합물을 제거될 수 있는 더 극성인 대사산물로 전환합니다. 이는 1상 (산화, 환원, 가수분해) 및 2상 (결합) 반응을 포함합니다.

Scope

이 주제는 약물의 효소적 변환, 1상 및 2상 반응 계열, 간 대사에서 사이토크롬 P450 시스템의 중심 역할, 그리고 대사가 청소율 및 약물 상호작용에 미치는 결과에 대해 다룹니다. 이는 대사를 약물 동태의 결정 요인으로 다루며, 교육적인 목적을 가지며 개별화된 투여량 조언을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 주요 1상 및 2상 반응을 수행하는 효소 시스템은 무엇입니까?
• 사이토크롬 P450 활성이 많은 약물의 대사 청소율을 어떻게 조절합니까?
• 대사가 일반적으로 화합물의 수용성을 증가시키고 배설을 돕는 이유는 무엇입니까?
• 효소 유도 및 억제가 임상적으로 관련된 약물 상호작용을 어떻게 유발합니까?

Key concepts

• 1상 반응 (산화, 환원, 가수분해)
• 2상 반응 (결합)
• 사이토크롬 P450 (CYP) 효소 시스템
• 간 대사 및 초회 통과 효과
• 효소 유도 및 억제
• 활성 및 반응성 대사산물
• 프로드러그 활성화
• 대사성 약물-약물 상호작용

Mechanisms

대부분의 약물 대사는 간 효소에 의해 촉매됩니다. 주로 사이토크롬 P450 슈퍼패밀리에 의해 수행되는 산화 반응인 1상 반응은 극성 기능기를 도입하거나 노출시키는 반면, 2상 반응은 약물 또는 그 대사산물을 글루쿠론산 또는 황산염과 같은 그룹에 결합시켜 배설을 위한 수용성을 더욱 증가시킵니다 (Guengerich, 2001). 이러한 효소의 능력은 간 혈류와 함께 약물의 간 청소율을 결정합니다. 고추출률 약물의 경우 청소율은 혈류에 의해 제한되는 반면, 저추출률 약물의 경우 효소 활성 및 단백질 결합에 의해 결정됩니다 (Wilkinson & Shand, 1975). P450 효소는 함께 투여되는 화합물에 의해 유도되거나 억제될 수 있으므로, 대사는 약물-약물 상호작용의 주요 부위이며, 시험관 내(in vitro) 데이터는 이러한 상호작용을 미리 예측하는 데 사용됩니다 (Wienkers & Heath, 2005). 대사가 항상 불활성화되는 것은 아닙니다. 일부 대사산물은 약리학적으로 활성이 있으며, 프로드러그(prodrugs)는 활성화를 위해 대사에 의존합니다.

Clinical relevance

대사 능력, 효소 유도 및 억제, 그리고 대사 효소의 유전적 변이는 개인 간 약물 노출의 많은 변동성을 설명하며 많은 약물-약물 상호작용의 근간을 이룹니다. 이 항목은 상호작용과 변동성을 이해하기 위한 배경으로 이러한 메커니즘을 설명하며, 어떤 환자에 대해서도 투여량 또는 상호작용 관리 지침을 제공하지 않습니다.

Evidence & guidelines

약물-약물 상호작용 평가에 대한 규제 지침은 사이토크롬 P450 프레임워크와 시험관 내(in vitro) 효소 데이터로부터 생체 내(in vivo) 상호작용을 예측하는 원칙에 기반을 두고 있습니다 (Wienkers & Heath, 2005). 반응 화학 및 간 청소율의 생리학적 모델은 포괄적인 검토 (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) 및 표준 교과서 (Rowland & Tozer, 2011)에 문서화되어 있습니다.

History

사이토크롬 P450 시스템은 20세기 후반에 산화성 약물 대사의 동력으로 확인되었으며, 간 청소율을 장기 혈류 및 내인성 효소 활성과 연관시키는 생리학적 모델은 1975년에 명확히 제시되었습니다 (Wilkinson & Shand). P450 반응의 다양성 (Guengerich, 2001) 및 시험관 내-생체 내 상호작용 예측 (Wienkers & Heath, 2005)에 대한 후속 특성화는 대사 상호작용의 일상적인 사전 평가 방향으로 분야를 확장시켰습니다.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

1상 대사와 2상 대사의 차이점은 무엇입니까?

1상 반응(산화, 환원, 가수분해)은 종종 사이토크롬 P450 효소를 통해 반응성 기능기를 도입하거나 노출시킵니다. 2상 반응은 약물 또는 1상 반응 산물을 내인성 분자와 결합시켜 일반적으로 더 수용성이어서 배설하기 쉬운 화합물을 생성합니다.

사이토크롬 P450 시스템이 약물 대사에서 왜 그렇게 중요합니까?

사이토크롬 P450 슈퍼패밀리는 임상적으로 사용되는 약물의 대부분의 산화성 1상 반응을 촉매합니다. 이 효소들은 다른 화합물에 의해 유도되거나 억제될 수 있기 때문에, 약물-약물 상호작용 및 개인 간 약물 노출 변동성의 주요 원인입니다.