2상 대사 (포합 반응)

2상 대사는 생체 변환의 포합 반응을 포함하며, 이 과정에서 약물 또는 그 1상 대사 산물이 글루쿠론산, 황산염, 글루타티온, 아세틸기 또는 메틸기와 같은 내인성 분자와 공유 결합하여, 일반적으로 더 수용성인 생성물을 만들어 쉽게 배설되도록 합니다. UDP-글루쿠로노실전이효소에 의해 촉매되는 글루쿠론산 포합은 이러한 경로 중 가장 두드러집니다.

Definition

2상 대사는 약물 또는 그 1상 산물이 전이효소에 의해 내인성 보조 기질과 포합되는 과정으로, 일반적으로 신장 또는 담즙 배설에 적합한 고극성, 수용성 포합체를 생성합니다.

Scope

이 주제는 주요 포합 경로, 이를 촉매하는 전이효소, 그리고 수용성 증가 및 약물 작용 종료에서의 역할에 대해 다룹니다. 이는 교육적인 내용이며, 투여량에 대한 조언을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 주요 포합 반응에 사용되는 내인성 분자는 무엇입니까?
• UDP-글루쿠로노실전이효소는 약물 대사에서 어떤 역할을 합니까?
• 포합은 어떻게 수용성을 증가시키고 배설을 돕습니까?
• 1상 및 2상 반응은 어떻게 순차적으로 작용합니까?

Key concepts

• 글루쿠론산 포합 (UDP-글루쿠로노실전이효소)
• 황산화 (황산전이효소)
• 글루타티온 포합 (글루타티온 S-전이효소)
• 아세틸화 (N-아세틸전이효소)
• 메틸화 (메틸전이효소)
• 아미노산 포합
• 보조 기질 의존성 및 포합체 배설

Mechanisms

2상 반응은 전이효소와 활성화된 보조 기질을 사용하여 약물 또는 1상 동안 도입된 기능적 손잡이에 내인성 그룹을 부착합니다. 글루쿠론산 포합은 UDP-글루쿠론산으로부터 글루쿠론산을 UDP-글루쿠로노실전이효소(UGT) 계열에 의해 전달하며, 많은 약물 및 내인성 화합물에 대한 양적으로 주요한 포합 경로입니다 (Tukey & Strassburg, 2000). 다른 경로로는 황산전이효소에 의한 황산화, 글루타티온 S-전이효소에 의한 글루타티온 포합 (반응성 1상 중간체를 해독하는 데 중요함), N-아세틸전이효소에 의한 N-아세틸화, 메틸화, 그리고 아미노산 포합이 있습니다. 결과적으로 생성되는 포합체는 일반적으로 모 화합물보다 훨씬 더 수용성이며, 이는 신장 또는 담즙 배설을 촉진하고 일반적으로 약리학적 활성을 종료시킵니다 (Wilkinson, 2005). 글루타티온 포합은 1상에서 생성된 친전자성 대사 산물을 중화할 수 있으므로, 두 단계는 반응성 대사 산물 독성으로부터 보호하는 기능적으로 연결되어 있습니다 (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

포합 효소 활성의 변이 — 예를 들어 UGT 또는 N-아세틸전이효소 활성의 유전적 차이 —는 약물 노출 및 반응성 대사 산물 처리의 차이에 기여합니다. 이 항목은 효소학을 참고 자료로 제시하며, 개별 투여량 결정의 근거가 아닙니다.

Evidence & guidelines

UGT 계열의 생물학적 특성과 포합 대사에서의 중심적 역할은 포괄적인 검토에서 문서화되어 있으며 (Tukey & Strassburg, 2000); 청소율 및 변동성에 대한 포합의 기여, 그리고 반응성 대사 산물 처리와의 상호작용은 주요 검토 (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) 및 표준 교과서 (Rowland & Tozer, 2011)에 요약되어 있습니다.

History

포합은 기능화와 함께 생체 변환의 두 번째 합성 단계로 인식되었으며, 글루쿠론산 포합은 가장 초기에 특성화된 경로 중 하나였습니다. 20세기 후반 인간 UDP-글루쿠로노실전이효소 계열의 분자적 특성화는 단일 효소 슈퍼패밀리가 광범위한 약물 및 내인성 기질을 어떻게 포합하는지 명확히 했습니다 (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

2상 포합 반응은 약물에 어떤 작용을 합니까?

내인성 분자 — 주로 글루쿠론산이지만, 황산염, 글루타티온, 아세틸 또는 메틸기도 포함 —를 약물 또는 그 1상 대사 산물에 공유 결합시켜, 일반적으로 더 수용성인 포합체를 생성하여 배설을 용이하게 하고 대개 약리학적으로 비활성 상태로 만듭니다.

2상은 항상 1상 다음에 옵니까?

반드시 그렇지는 않습니다. 많은 약물은 이미 적합한 기능기를 가지고 있어 이전 1상 반응 없이 직접 포합될 수 있으며, 다른 약물은 먼저 1상 기능화가 필요합니다.