약물유전체학과 약물 부작용

약물유전체학은 유전된 유전적 변이가 약물 부작용의 위험을 포함하여 약물에 대한 개인의 반응을 어떻게 형성하는지 연구합니다. 약물 대사 효소, 수송체 및 면역(HLA) 유전자의 변이는 대부분의 사람에게 안전한 용량이 소수의 사람에게 해를 끼치는 이유를 설명하는 데 도움이 됩니다. 이 분야는 예측 불가능한 B형 반응의 일부를 특정 약물-유전자 쌍에 대해 예측하고 피할 수 있는 것으로 바꿉니다.

Definition

약물 부작용의 약물유전체학은 약물 처리, 약물 표적 및 면역 인지에 영향을 미치는 유전자의 유전 가능한 변이가 유해한 약물 효과에 대한 개인의 감수성에 어떻게 영향을 미치는지 연구하여 그러한 반응을 예측하고 예방하는 것을 목표로 합니다.

Scope

이 주제는 약물 부작용의 유전적 결정 요인을 다룹니다: 대사 효소 및 수송체의 약동학적 변이, 심각한 과민증과의 면역유전학적(HLA) 연관성, 전처리 유전자 스크리닝에 대한 증거, 그리고 발견을 실행 가능한 권고로 전환하는 컨소시엄. 이는 참고 및 교육용 항목이며, 감수성의 과학을 설명하고 개별화된 검사 또는 처방 조언을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 약물 대사 효소의 유전적 변이가 독성 위험을 어떻게 변화시키는가?
• 특정 HLA 대립유전자가 특정 심각한 약물 반응과 연결되는 이유는 무엇인가?
• 해를 예방하기 위한 전처리 유전자 스크리닝을 뒷받침하는 증거는 무엇인가?
• 약물-유전자 연관성은 임상 권고로 어떻게 전환되는가?

Key concepts

• 약동학적 유전자 변이 (예: 대사 효소, 수송체)
• 대사 능력이 낮은, 중간인, 초고속인 대사자 표현형
• HLA 관련 과민증
• 약물-유전자 쌍
• 선제적 및 반응적 유전자형 분석
• 감수성 (DoTS의 S)
• 임상 구현 컨소시엄

Mechanisms

유전적 변이는 두 가지 주요 경로를 통해 부작용에 기여합니다. 약물 대사 효소 및 수송체의 약동학적 변이는 활성 약물 또는 독성 대사 산물이 조직에 도달하는 양을 변화시켜, 대사 능력이 낮은 사람은 약물이 독성 수준으로 축적될 수 있고, 초고속 대사자는 활성 대사 산물을 과도하게 생성할 수 있습니다. 주로 HLA 영역의 면역유전학적 변이는 약물이 T 세포에 제시되는 방식을 변경하고 여러 심각한 과민 반응의 근간이 되며, 이는 지연성 약물 알레르기의 T 세포 메커니즘과 일치합니다(Pichler, 2007). 이러한 유전적 결정 요인은 분류 프레임워크가 인식하지만 달리 특정할 수 없는 감수성의 일부를 설명합니다(Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

특정 약물-유전자 쌍의 경우, 치료 전에 보균자를 식별하면 심각한 반응을 예방할 수 있습니다. 무작위 연구에 따르면 HLA-B*57:01 스크리닝이 아바카비르 과민증을 예방하는 것으로 나타났습니다(Mallal et al., 2008). 컨소시엄은 이러한 증거를 유전자형 정보가 처방에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 구조화된 권고로 종합합니다(Relling & Klein, 2011). 이 항목은 증거와 메커니즘을 참고 지식으로 설명하며, 임상 유전자 검사 또는 처방 지침을 대체하지 않습니다.

Epidemiology

마커의 임상적 가치는 반응을 얼마나 강력하게 예측하는지, 그리고 변이와 반응이 얼마나 흔한지에 따라 달라집니다. HLA 연관성과 그 유용성은 약물 및 조상에 따라 다르므로, 스크리닝이 유익한 인구는 그에 따라 달라집니다(Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

가장 강력한 증거 기반은 아바카비르에 대한 HLA-B*57:01 스크리닝의 무작위 시연입니다(Mallal et al., 2008). 실제 적용은 임상 약물유전체학 구현 컨소시엄(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)에 의해 조정되며, 이 컨소시엄은 검증된 유전자형 결과가 어떻게 사용될 수 있는지 안내하기 위한 약물-유전자 권고를 발표합니다(Relling & Klein, 2011).

History

약물유전학은 20세기 중반 약물 대사의 유전적 차이에 대한 관찰에서 시작되었으며, 유전체 시대에 약물유전체학으로 확장되었습니다. HLA-B*57:01과 아바카비르 과민증을 포함하여 심각한 약물 반응과의 획기적인 유전적 연관성은 2008년에 전향적으로 확인되었으며, 일부 B형 반응이 유전적으로 예측 가능하다는 것을 확립했습니다(Mallal et al., 2008). CPIC와 같은 구현 컨소시엄의 설립은 발견에서 구조화된 임상 적용으로의 전환을 알렸습니다(Relling & Klein, 2011).

Debates

유전자형 분석은 선제적이어야 하는가, 아니면 반응적이어야 하는가?

약물 처방 직전에 단일 약물-유전자 쌍만 검사하는 것(반응적)은 표적화되어 있지만 치료를 지연시킬 수 있는 반면, 미리 패널을 검사하는 것(선제적)은 필요할 때 결과를 제공하지만 비용, 해석 및 우발적 발견에 대한 의문을 제기합니다. 최적의 접근 방식은 여전히 논의 중입니다.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

유전자 검사가 모든 약물 부작용을 예측할 수 있습니까?

아니요. 유전적 마커는 HLA-B*57:01과 아바카비르와 같이 잘 특성화된 제한된 약물-유전자 쌍만을 강력하게 예측합니다. 대부분의 부작용은 여러 유전적 및 비유전적 요인을 포함하며 단일 검사로 포착되지 않습니다.

약물유전체학적 위험이 인구마다 다른 이유는 무엇입니까?

HLA 대립유전자를 포함한 관련 변이의 빈도는 조상 인구마다 다르므로, 한 그룹에서 반응을 유용하게 예측하는 마커가 다른 그룹에서는 드물거나 덜 유익할 수 있습니다. 따라서 권고는 인구 특이적일 수 있습니다.