장기계 독성

많은 약물은 특정 장기에 손상을 입혀 해를 끼치는데, 가장 두드러지는 장기는 간과 신장이지만 심장, 신경계 등도 포함됩니다. 장기계 독성은 순환하는 약물이나 그 대사물질이 특정 조직을 손상시키는 기전, 해당 장기가 우선적으로 노출되는 이유, 그리고 결과적인 손상이 어떻게 인식되는지를 통해 연구됩니다. 간과 신장은 약물 대사 및 배설에서의 역할 때문에 중요하게 다루어집니다.

Definition

장기계 독성은 약물 또는 그 대사물질이 반응성 대사물질 형성, 미토콘드리아 손상, 산화 스트레스 또는 약리학적 축적과 같은 기전을 통해 해당 표적의 세포 기능을 방해할 때 발생하는, 하나 이상의 특정 장기 또는 조직에 집중되는 약물 유발 손상입니다.

Scope

이 주제는 약리학에서 표적 장기 독성을 다루며, 약물 유발 간 손상 및 신장 독성에 중점을 두고 심장 독성 및 기타 패턴을 참조합니다. 반응성 대사물질, 미토콘드리아 손상, 산화 스트레스, 축적과 같은 기전과 내재적(용량 의존적) 손상과 특이체질적 손상 간의 구분을 설명합니다. 이는 교육용 참고 자료이며 임상 지침이 아닙니다.

Core questions

• 간과 신장이 약물 독성에 특히 취약한 이유는 무엇입니까?
• 내재적(예측 가능한) 독성은 특이체질적 독성과 어떻게 다릅니까?
• 약물 유발 간 및 신장 손상의 근간이 되는 세포 기전은 무엇입니까?
• 장기 독성은 어떻게 감지되고 약물에 귀속됩니까?

Key concepts

• 간독성 / 약물 유발 간 손상 (DILI)
• 신장 독성
• 심장 독성
• 내재적(용량 의존적) 독성
• 특이체질적 독성
• 반응성 대사물질
• 미토콘드리아 손상 및 산화 스트레스
• 표적 장기 노출 및 축적

Mechanisms

장기 독성은 조직이 노출되는 이유와 손상되는 방식을 모두 반영합니다. 간은 장에서 약물을 일차적으로 받아들이고 생체 변환 과정에서 반응성 대사물질을 생성하는데, 이는 글루타티온과 같은 보호 분자를 고갈시키고, 세포 단백질에 결합하며, 미토콘드리아를 손상시키고, 산화 스트레스와 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 손상은 내재적이고 용량 예측 가능하거나 특이체질적이고 드물 수 있습니다 (Yuan & Kaplowitz, 2013). 신장은 약물을 농축하고 배설하며 높은 세뇨관 및 간질 약물 농도에 노출되어 세뇨관 독성, 산화 손상, 결정 또는 폐쇄성 손상에 취약합니다 (Wu & Huang, 2018). 여러 장기에 걸쳐 내재적 대 특이체질적 구분은 약물 부작용에 대한 Type A / Type B 프레임워크와 유사합니다 (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

약물 유발 간 손상은 급성 간부전의 주요 원인이며 약물이 시장에서 철수되는 주요 원인 중 하나이고, 신장 독성은 병원 획득 신장 손상의 빈번한 원인입니다. 어떤 장기가 어떤 기전에 의해 위험에 처하는지 이해하는 것은 증거 평가 및 약물 감시의 일부입니다. 이 항목은 이러한 기전을 참고 자료로 설명하며 모니터링 또는 치료 지침을 제공하지 않습니다.

Epidemiology

장기 독성의 빈도는 약물에 따라 크게 다릅니다. 파라세타몰 과다 복용과 같은 내재적 간독성 물질은 예측 가능한 용량 관련 손상을 유발하는 반면, 특이체질적 약물 유발 간 손상은 노출당 드물지만, 많은 약물에 걸쳐 합산하면 심각한 간 손상의 주요 원인이 됩니다 (Yuan & Kaplowitz, 2013). 신장 독성도 약물 및 상황에 따라 유사하게 다릅니다 (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

기전적 이해는 독성학 및 간장학/신장학 리뷰에서 비롯되며 (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018), 약물에 의한 손상 귀속은 단일 진단 검사보다는 인과성 평가 방법 및 약물 감시에 의존합니다. 내재적/특이체질적 및 Type A/Type B 프레임워크는 개념적 틀을 제공합니다 (Edwards & Aronson, 2000).

History

특정 장기가 약물 독성의 우선적인 표적이라는 인식은 20세기 약리학 및 독성학과 함께 성장했으며, 파라세타몰 간독성은 반응성 대사물질 매개, 글루타티온 의존성 손상의 결정적인 모델이 되었습니다. 약물 유발 간 손상은 시판 후 철수를 반복적으로 유발하여 기전 기반 예측에 대한 관심을 높였습니다 (Yuan & Kaplowitz, 2013). 신장 독성 연구는 세뇨관 처리 및 바이오마커에 중점을 두면서 이와 병행하여 진행되었습니다 (Wu & Huang, 2018).

Debates

특이체질적 장기 독성을 발생하기 전에 예측할 수 있는가?

내재적, 용량 의존적 독성은 재현 가능하고 예측 가능하지만, 특이체질적 손상은 드물고 숙주 의존적이며 표준 전임상 시험으로는 잘 포착되지 않으므로, 이를 예측할 수 있는지와 그 방법은 약물 안전성 과학에서 활발히 논의되는 문제입니다.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

간과 신장이 약물에 의해 가장 자주 손상되는 장기인 이유는 무엇입니까?

간은 약물 대사의 주요 부위이며 약물과 그 반응성 대사물질에 먼저 노출되는 반면, 신장은 배설을 위해 약물을 여과하고 농축하므로 높은 국소 농도에 직면합니다. 이 두 가지 기능은 이들 장기를 약물 노출의 최전선에 놓이게 합니다.

내재적 독성과 특이체질적 독성의 차이점은 무엇입니까?

내재적 독성은 파라세타몰 과다 복용의 경우처럼 용량 의존적이고 재현 가능하며 약물로부터 예측 가능합니다. 반면 특이체질적 독성은 드물고 용량과 거의 무관하며 숙주 요인에 따라 달라지고 예측하기 어렵습니다.