넌센스 및 프레임시프트 돌연변이

넌센스 및 프레임시프트 돌연변이는 모두 단백질을 절단하는 경향이 있습니다. 넌센스 돌연변이는 아미노산을 코딩하는 코돈을 조기 종결 코돈으로 변환하는 반면, 3으로 나누어 떨어지지 않는 수의 염기 삽입 또는 결실로 인해 발생하는 프레임시프트는 해독 틀을 이동시켜 하류 코돈이 잘못 해독되고 일반적으로 조기 종결에 도달하게 합니다. 둘 다 유전 질환에서 기능 상실의 흔한 메커니즘입니다.

Definition

넌센스 돌연변이는 의미 코돈을 정지 코돈으로 변환하여 번역을 조기에 종결시키는 변화이며, 프레임시프트 돌연변이는 3의 배수가 아닌 수의 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실로 인해 하류 해독 틀이 이동하고 일반적으로 조기 정지 코돈을 생성합니다.

Scope

이 주제는 조기 종결 코돈을 도입하는 넌센스 치환과 번역 해독 틀을 이동시키는 작은 삽입 또는 결실이라는 두 가지 절단 메커니즘을 다룹니다. 이는 공통적인 하류 결과인 조기 종결(종종 넌센스 매개 분해에 이어짐)과 절단 변이체가 어떻게 해석되는지를 다룹니다. 이는 임상 지침이 아닌 참고 자료입니다. 프레임을 보존하는 단일 염기 치환은 점 돌연변이에서 다룹니다.

Key concepts

• 조기 종결 코돈
• 해독 틀
• 삽입/결실 (indel)
• 넌센스 매개 mRNA 분해 (NMD)
• 기능 상실
• 절단 변이체
• 반수체 불충분

Mechanisms

넌센스 돌연변이는 염기 치환을 통해 조기 종결 코돈을 직접 생성합니다. 프레임시프트는 길이가 3의 배수가 아닌 삽입 또는 결실이 뉴클레오타이드의 코돈 그룹화를 변경하여 하류의 모든 것이 다른 틀에서 해독되고 일반적으로 곧 정지 코돈이 나타날 때 발생합니다. 두 경우 모두 결과는 종종 절단되거나 기능하지 않는 단백질입니다. 조기 종결 코돈을 포함하는 많은 전사체는 넌센스 매개 mRNA 분해(NMD)에 의해 인식되고 분해되는데, 이는 잠재적으로 해로운 절단 단백질의 생산을 줄이는 감시 경로입니다(Kervestin & Jacobson, 2012). NMD가 작용하는지 여부는 마지막 엑손-엑손 접합부와 같은 특징에 대한 조기 정지의 위치에 따라 달라지며, 이는 절단 변이체가 기능 상실을 유발하는지 또는 잔류 변형 산물을 유발하는지에 영향을 미칩니다.

Clinical relevance

넌센스 및 프레임시프트 변이체는 종종 기능 상실로 분류되며, 기능 상실이 확립된 질병 메커니즘인 유전자에서는 해석 프레임워크에서 병원성에 대한 강력한 가중치를 가집니다. 이들의 효과는 NMD 및 유전자 내 변화의 위치에 의해 조절될 수 있습니다. 이 주제는 이러한 변이체가 어떻게 인식되고, 명명되고, 가중치가 부여되는지를 설명하며, 개별 진단 또는 치료 결정의 근거가 아닙니다.

Evidence & guidelines

ACMG/AMP 프레임워크(Richards et al., 2015)는 예측된 무효 변이체(넌센스 및 프레임시프트 변화 포함)를 기능 상실이 알려진 메커니즘인 유전자에서 병원성에 대한 강력한 증거로 간주하며, 변이체 위치 및 NMD에 대한 주의사항이 있습니다. HGVS 명명법(den Dunnen et al., 2016)은 이러한 변화가 설명되는 방식을 표준화합니다.

Debates

모든 절단 변이체가 무효 대립유전자처럼 작용하는가?

유전자의 3' 말단 근처, 마지막 엑손 또는 넌센스 매개 분해를 피하는 전사체에 있는 절단 변이체는 완전한 기능 상실보다는 부분적으로 기능하거나 안정적인 절단 단백질을 생성할 수 있으므로, 조기 정지의 위치가 해석에 중요합니다.

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

프레임시프트가 일반적으로 조기 정지 코돈을 생성하는 이유는 무엇입니까?

해독 틀을 이동시키면 모든 하류 뉴클레오타이드가 코돈으로 그룹화되는 방식이 변경되어, 본질적으로 무작위적인 새로운 서열이 생성되며, 이 서열에서 세 개의 정지 코돈 중 하나가 일반적으로 짧은 거리 내에 나타납니다.

넌센스 매개 분해란 무엇입니까?

이는 조기 종결 코돈을 포함하는 메신저 RNA를 감지하고 분해하여 절단 단백질의 생산을 줄이고 넌센스 및 프레임시프트 변이체의 결과에 영향을 미치는 세포 감시 경로입니다.