약물 대사 효소 변이체

대부분의 약물은 체외로 배출되기 전에 화학적으로 변형되며, 이는 주로 사이토크롬 P450 (CYP) 계열이 지배하는 대사 효소 세트에 의해 이루어집니다. 이 효소들을 암호화하는 유전자의 유전적 변이는 약물이 분해되거나 활성화되는 속도를 변화시키며, 이는 약물 반응의 가변성에 대한 가장 잘 특성화된 원인 중 하나입니다. 이 주제는 주요 약물 대사 효소 변이체와 이들이 정의하는 대사 표현형을 다룹니다.

Definition

약물 대사 효소 변이체는 약물을 생체 변환하는 효소, 가장 두드러지게는 사이토크롬 P450 효소를 암호화하는 유전자의 유전적 차이로, 효소 활성을 증가, 감소 또는 소멸시켜 약물의 대사와 결과적인 노출을 변화시킵니다.

Scope

이 항목은 주요 1상 (산화성, 주로 사이토크롬 P450) 및 2상 (접합) 약물 대사 효소, 일반적인 변이 대립유전자의 기능적 결과, 그리고 유전자형에서 파생된 불량, 중간, 정상, 초고속 대사 표현형을 다룹니다. 이는 참고 개요이며 약물별 용량 지침을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 어떤 효소들이 임상적으로 가장 관련성이 높은 약물 대사를 수행합니까?
• 변이 대립유전자는 효소 활성을 어떻게 변화시킵니까?
• 유전자형은 어떻게 대사 표현형으로 전환됩니까?
• 동일한 대사 상태가 전구약물과 활성 약물에 대해 왜 상반된 결과를 가져옵니까?

Key concepts

• 사이토크롬 P450 (CYP) 효소 계열
• 1상 및 2상 대사
• 대사 표현형: 불량, 중간, 정상, 초고속
• 별표 대립유전자 명명법 및 활성 점수
• 전구약물 활성화 대 약물 비활성화
• 유전자 중복 및 결실 (복제수 변이)
• 약물 상호작용에 의한 표현형 전환

Mechanisms

약물 대사는 통상적으로 1상 반응 (종종 CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5와 같은 사이토크롬 P450 효소에 의한 산화)과 2상 접합 반응 (UGT 효소에 의한 글루쿠론산 포합 또는 TPMT에 의한 티오퓨린 메틸화와 같은)으로 나뉩니다. 변이 대립유전자는 효소 기능을 감소시키거나 제거할 수 있으며, 유전자 중복은 이를 증가시킬 수 있습니다. 이들은 활성 점수로 요약되어 대사 표현형으로 전환됩니다. 효소에 의해 비활성화되는 약물의 경우, 활성 감소는 노출 및 농도 관련 독성 위험을 증가시키는 반면, 효소가 활성화하는 전구약물(prodrug)의 경우, 활성 감소는 활성 화합물의 형성을 낮추고 효능을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 임상적 방향은 효소가 약물을 비활성화하는지 또는 활성화하는지에 따라 달라집니다 (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). 유전자형에서 추론된 효소 활성은 공동 투여되는 억제제 또는 유도제에 의해 변형될 수도 있으며, 이러한 현상을 표현형 전환(phenoconversion)이라고 합니다.

Clinical relevance

효소 변이체 표현형에 대한 지식은 일부 환자가 표준 용량에서 효능 감소 또는 농도 의존적 부작용을 경험하는 이유를 설명하는 데 도움이 되며, 유전자형을 고려한 평가의 근거를 제공합니다. 이 항목은 메커니즘에 대한 참조 설명이며, 검증된 지침과 임상 평가에 의존하는 개별 용량 결정의 근거가 아닙니다.

Epidemiology

주요 약물 대사 효소의 변이 대립유전자는 흔하며, 대규모 시퀀싱 연구에 따르면 이들의 빈도와 그 결과로 나타나는 불량, 중간, 초고속 대사자의 비율은 전 세계 인구마다 상당히 다르며, 기능적으로 중요한 많은 희귀 변이체가 특정 조상 집단에 집중되어 있습니다 (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

임상 약물유전체학 구현 컨소시엄 (CPIC) 및 관련 기관은 CYP2D6 및 CYP2C19와 같은 효소의 대사 표현형을 특정 약물 계열에 대한 처방 고려 사항으로 전환하는 동료 검토 지침을 발표하여, 등급화되고 정기적으로 업데이트되는 참조 표준을 제공합니다 (Hicks et al., 2015).

History

약물 대사의 유전적 차이는 20세기 중반 이소니아지드 아세틸화 및 데브리소퀸 수산화의 가변성에 대한 관찰에서 인식되었으며, 후자는 CYP2D6 다형성의 특성화로 이어졌습니다. 사이토크롬 P450 유전자의 분자 복제와 이후의 인구 규모 시퀀싱은 이를 효소 변이 대립유전자 및 그 전 세계적 분포에 대한 상세한 목록으로 확장했습니다.

Debates

희귀하고 새로운 효소 변이체는 어떻게 분류되어야 합니까?

인구 시퀀싱은 확립된 별표 대립유전자 시스템을 벗어나는 불확실한 기능을 가진 많은 희귀 변이체를 밝혀내며, 이들의 기능적 영향을 할당하고 표현형 예측에 통합하는 방법은 여전히 활발한 연구 분야입니다.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

'불량 대사자'란 무엇을 의미합니까?

이는 유전자형에서 추론된 표현형을 설명하며, 특정 대사 효소의 활성이 현저히 감소하거나 없어서 해당 효소에 의해 처리되는 약물이 더 느리게 제거되거나, 전구약물의 경우 덜 활성화됨을 의미합니다.

약물유전체학에서 CYP2D6가 왜 그렇게 자주 논의됩니까?

CYP2D6는 일반적으로 사용되는 약물의 상당 부분을 대사하며, 활성이 없는 것부터 유전자 중복에 이르는 대립유전자로 인해 고도로 다형성이므로 광범위한 대사 표현형을 생성합니다.