생동성 연구 및 평가

생동성 연구는 두 가지 의약품이 유사한 전신 노출을 제공하는지 여부와 따라서 상호 교환 가능하다고 간주될 수 있는지 여부를 결정합니다. 일반적으로 교차 설계를 사용하여 시험 제품과 대조 제품을 비교하고 통계적으로 동등성을 판단합니다. 즉, 노출 측정 지표 비율에 대한 신뢰 구간이 미리 정의된 한계 내에 있어야 합니다. 이러한 논리는 제네릭 의약품 승인 및 제품 상호 교환 가능성의 과학적 기반입니다.

Definition

생동성 연구는 시험 제품의 흡수 속도 및 정도가 대조 제품과 미리 정의된 한계 이상으로 다르지 않은지 여부를 시험하는 비교 약동학적 조사이며, 일반적으로 로그 변환된 노출 측정 지표 비율에 대한 90% 신뢰 구간이 허용된 범위 내에 있도록 요구합니다.

Scope

이 항목은 생동성 시험의 근거, 교차 연구 설계 및 사용되는 노출 측정 지표, 결론을 지배하는 두 개의 단측 검정 절차 및 동등성 구간 논리, 그리고 평균, 모집단 및 개별 생동성 간의 구별을 다룹니다. 이 항목은 평가 방법론을 생물약제학 및 규제 과학의 참조 주제로 다루며, 대체 또는 처방 지침으로 다루지 않습니다.

Core questions

• 두 제품이 언제 상호 교환 가능하다고 선언될 수 있습니까?
• 어떤 노출 측정 지표와 연구 설계가 이들을 비교하는 데 사용됩니까?
• 두 개의 단측 검정 절차는 차이점이 아닌 동등성을 어떻게 확립합니까?
• 평균, 모집단 및 개별 생동성은 어떻게 다릅니까?

Key concepts

• 시험 제품 대 대조 제품
• 교차 설계
• 로그 변환된 AUC 및 Cmax
• 90% 신뢰 구간 및 동등성 한계
• 평균, 모집단 및 개별 생동성
• 생물학적 동등성 면제 및 생물약제학 분류 시스템

Key theories

두 개의 단측 검정(TOST) 동등성 프레임워크

동등성은 의미 있는 차이에 대한 두 개의 단측 가설이 모두 기각될 때만 결론 내려지며, 이는 시험 대 대조 노출 비율의 90% 신뢰 구간이 미리 정의된 동등성 한계 내에 완전히 포함되도록 요구함으로써 작동합니다. 이는 질문을 차이 감지에서 유사성 입증으로 재구성합니다.

Mechanisms

일반적인 생동성 연구는 무작위 교차 방식으로 동일한 지원자에게 시험 제품과 대조 제품을 투여하고, 혈장 농도를 측정하며, 노출 측정 지표를 도출합니다. 즉, 흡수 정도에 대한 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)과 흡수 속도에 대한 최고 농도(Cmax)입니다. 이러한 측정 지표는 로그 변환되어 두 개의 단측 검정 절차로 분석되며, 시험 대 대조 기하 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간이 허용된 동등성 구간 내에 완전히 있을 때만 동등성을 결론 내립니다. 평균 생동성은 평균 노출을 비교합니다. 모집단 및 개별 생동성 기준은 추가적으로 변동성과 피험자 내 전환 가능성을 고려하지만, 평균 생동성이 표준 접근 방식으로 남아 있습니다. 특정 고용해성, 고투과성 약물의 경우, 생물약제학 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification System)에 기반한 생물학적 동등성 면제(biowaiver) 프레임워크는 생체 내(in vivo) 연구를 대체하기 위해 생체 외(in vitro) 용해 데이터를 허용합니다.

Clinical relevance

생동성 평가는 혁신 의약품을 제네릭 제품으로 대체하고, 전체 임상 시험을 반복하지 않고 제형 변경을 승인하는 과학적 근거입니다. 이는 상호 교환 가능성이 어떻게 입증되는지 이해하기 위한 참조 프레임워크이며, 제품 수준의 증거를 특징화하며 개별 대체 또는 용량 결정의 근거가 아닙니다.

Evidence & guidelines

규제 생동성은 슈어만(Schuirmann)이 공식화한 두 개의 단측 검정 절차에 의존하며, 로그 변환된 노출 비율에 기존의 동등성 한계를 적용합니다. 첸(Chen)과 동료들은 개별 생동성 기준 뒤에 있는 규제 고려 사항을 제시했으며, 아미돈(Amidon)과 동료들의 생물약제학 분류 시스템은 생물학적 동등성 면제 정책의 기반이 됩니다. 다빗(Davit)과 동료들이 12년간의 미국 승인 데이터를 검토한 결과, 제네릭 제품과 혁신 제품 간의 관찰된 차이가 대조 제품 주변에 밀접하게 군집되어 프레임워크의 실제 성능을 보여주었습니다.

History

명목상 동일한 제품이 흡수에서 차이를 보일 수 있다는 우려는 20세기 후반에 공식적인 생동성 시험의 창설을 이끌었습니다. 슈어만의 1987년 두 개의 단측 검정 절차의 명확화는 이 분야에 지배적인 통계적 방법을 제공하여, 차이 감지에서 동등성 입증으로 질문을 전환했습니다. 첸과 동료들이 검토한 모집단 및 개별 생동성 기준에 대한 후속 논쟁은 평균 생동성 표준을 정교하게 다듬었지만 대체하지는 않았으며, 이후 생물약제학 분류 시스템은 적합한 약물에 대한 생물학적 동등성 면제를 가능하게 했습니다.

Debates

평균 생동성으로 충분한가, 아니면 개별 기준이 필요한가?

평균 생동성은 평균 노출을 비교하지만, 피험자 내 전환 가능성 또는 변동성의 차이를 직접적으로 다루지는 않습니다. 개별 및 모집단 생동성 기준은 이를 포착하기 위해 제안되었지만, 복잡성을 추가하고 평균 생동성 표준을 대체하지는 못했습니다.

Key figures

• Donald Schuirmann
• Mei-Ling Chen
• Gordon Amidon
• Barbara Davit

Seminal works

• schuirmann-1987
• chen-2000

Frequently asked questions

두 제품이 생동성이라는 것은 무엇을 의미합니까?

이는 흡수 속도와 정도가 충분히 유사하여 노출 측정 지표 비율에 대한 신뢰 구간이 미리 정의된 동등성 한계 내에 포함되어, 유사한 전신 노출을 제공한다는 결론을 뒷받침한다는 것을 의미합니다.

생동성 데이터가 로그 변환되고 두 개의 단측 검정으로 분석되는 이유는 무엇입니까?

노출 측정 지표는 곱셈적이며 대략 로그 정규 분포를 따르므로, 로그 변환은 분석을 안정화하고, 두 개의 단측 검정 절차는 단순히 차이를 감지하는 것이 아니라 한계 내에서 동등성을 입증하도록 설계되었습니다.