X染色体不活性化（ライオニゼーション）

X染色体不活性化は、発見者であるメアリー・ライオンにちなんでライオニゼーションとも呼ばれ、雌性哺乳類の各細胞において2本のX染色体のうち1本が転写的にサイレンシングされる発生過程である。不活性化されるX染色体の選択は通常ランダムであり、その後クローン的に継承されるため、雌性哺乳類は2つの細胞集団の機能的モザイクとなり、X連鎖遺伝子の線量（ドセージ）はXY雄のそれと均衡が保たれる。

Definition

X染色体不活性化（ライオニゼーション）とは、雌性哺乳類の各体細胞において、発生の初期に1本のX染色体が安定的にサイレンシングされる過程であり、これにより各細胞は単一のX染色体からX連鎖遺伝子を発現し、雄と比較して線量が補償される。

Scope

このトピックでは、X染色体不活性化の線量補償の根拠、不活性化されるX染色体のランダムな選択と刷り込みによる選択、サイレンシングの発生時期、クローン的な維持とそれに伴うモザイク現象、およびスキューイングの概念について扱う。詳細なXISTとクロマチン機構については、X染色体サイレンシング機構に関する関連トピックで扱われており、ここではその原理と結果に焦点を当てる。

Core questions

• なぜ雌性哺乳類は1本のX染色体を不活性化する必要があるのか？
• どのX染色体をサイレンシングするかの選択はどのように、いつ行われるのか？
• 不活性状態はその後の細胞分裂を通じてどのように維持されるのか？
• X染色体不活性化のスキューイングとは何か、そしてなぜそれが重要なのか？

Key concepts

• 線量補償
• ランダムなX染色体不活性化と刷り込み型X染色体不活性化
• カウントと選択
• 不活性状態のクローン維持
• 機能的モザイク現象
• 偏ったX染色体不活性化（スキューイング）
• バー小体（凝縮された不活性X染色体）

Key theories

ライオン仮説

ライオンは、雌の発生初期に1本のX染色体がランダムに不活性化され、その選択は固定されクローン的に伝播し、したがって雌は一部の細胞が母方のX染色体を発現し、他の細胞が父方のX染色体を発現するモザイクであると提唱した。

Mechanisms

雌の胚発生の初期に、細胞は常染色体に対するX染色体の数を数え、1本のX染色体を活性状態に保ち、もう1本をサイレンシングするように選択する。ほとんどの体組織ではこの選択はランダムであり、母方または父方のX染色体を発現する細胞のモザイクが生じる。しかし、特定の哺乳類の胚体外系統など一部の組織では、父方のX染色体が優先的に不活性化される（刷り込み型X染色体不活性化）。一度選択されると、不活性なX染色体はヘテロクロマチン性のバー小体へと凝縮され、サイレンシングされた状態はすべての子孫細胞に忠実にコピーされる。50:50の比率からの逸脱はスキューイングと呼ばれ、偶然または特定のX染色体を発現する細胞の選択によって生じ、雌におけるX連鎖形質の表現に影響を与える可能性がある。

Clinical relevance

X染色体不活性化により雌は細胞モザイクとなるため、雌におけるX連鎖疾患の臨床的発現は、変異X染色体が活性状態を保つ細胞の割合に依存する。著しく偏った不活性化は、保因者を有症状にしたり、逆に保護したりすることがある。このトピックは、親の由来と偶然の両方が雌の表現型をどのように形成するかを説明するものであり、個別の検査やケアの指針ではない。

Epidemiology

X染色体不活性化は、疾患状態ではなく、雌性哺乳類の体細胞に普遍的に見られる特徴である。不活性化比率のスキューイングは、一般の女性集団において軽度であれば一般的であり、年齢とともに、また特定のX連鎖変異の保因者において頻度が増加する。

History

メアリー・ライオンは1961年に、雌マウスの被毛色のモザイク現象を、バー小体の細胞学的観察および線量補償と調和させるために、単一活性X染色体仮説を提唱した。その後の数十年間で、ランダム選択、クローン維持、スキューイングといった側面が哺乳類全体で確認され、1990年代後半から2010年代にかけての総説では、この原理が基礎となる分子機構と統合された。

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Philip Avner
• Stanley Gartler

Seminal works

• lyon-1961
• heard-1997
• galupa-heard-2018

Frequently asked questions

X染色体不活性化はX染色体全体をサイレンシングするのか？

不活性X染色体のほとんどはサイレンシングされるが、一部の遺伝子は不活性化を免れ、両方のX染色体から発現し続ける。これは、X連鎖の線量差が絶対的ではない理由の一部である。

偏ったX染色体不活性化（スキューイング）とは何か？

スキューイングとは、各X染色体を使用する細胞がほぼ均等に混ざるという予想からの逸脱である。これは偶然に、または一方のX染色体を発現する細胞が有利になることによって起こり、X連鎖変異の女性保因者がその状態の特徴を示すかどうかに影響を与える可能性がある。