腎機能障害および肝機能障害における薬物投与量

腎機能障害および肝機能障害における薬物投与量とは、薬物排泄の主要臓器である腎臓または肝臓の疾患が、薬物曝露をどのように変化させるか、また治療を適応させるために用いられる原則に関するものである。クリアランス臓器が障害されると、それに依存する薬物および活性代謝物が蓄積し、臓器機能の測定値から曝露が予測されない限り、毒性のリスクが高まる。このトピックは、推定糸球体濾過量などの代替マーカーと、予測されるクリアランスの変化とを結びつけるものである。

Definition

腎臓または肝臓の機能障害が薬物およびその代謝物の薬物動態をどのように変化させるか、ならびに臓器機能のマーカーに基づいて、罹患患者における薬物曝露を調整するために用いられる原則に関する研究。

Scope

この項目では、腎機能障害および肝機能障害が薬物クリアランス、分布、タンパク質結合をどのように変化させるか、腎クリアランスの変化を予測するために用いられる腎機能の推定、肝クリアランスの予測という比較的困難な問題、および用量調整の概念的根拠について述べる。これは基礎薬理学の参照概要であり、用量や用量調整の指示を提供するものではない。

Core questions

• 腎機能障害は、腎臓によって排泄される薬物および活性代謝物のクリアランスをどのように変化させるか？
• 肝機能障害は、薬物代謝、タンパク質結合、および初回通過抽出をどのように変化させるか？
• 腎機能のマーカー（推定糸球体濾過量、クレアチニンクリアランス）は、クリアランスの変化を予測するためにどのように使用されるか？
• 肝クリアランスが、単一の検査マーカーから腎クリアランスよりも予測しにくいのはなぜか？

Key concepts

• 腎クリアランスと未変化体として排泄される薬物の割合
• 腎機能障害における活性代謝物の蓄積
• 推定糸球体濾過量とクレアチニンクリアランス
• 肝クリアランス、抽出率、および初回通過代謝
• 臓器疾患におけるタンパク質結合と遊離薬物濃度
• 肝機能障害のChild-Pugh分類
• 機能障害における負荷用量と維持用量

Mechanisms

腎臓と肝臓はほとんどの薬物をクリアランスするため、いずれかの臓器の疾患は排泄を減少させ、曝露を増加させる傾向がある。腎機能障害では、主に腎臓によってクリアランスされる薬物および活性代謝物が、濾過機能の喪失に比例して蓄積する。その程度は、クレアチニンクリアランス（Cockcroft and Gault）や標準化されたクレアチニンからの推定糸球体濾過量（Levey and colleagues）などの腎機能の推定値から予測される。肝機能障害はより複雑である。Verbeeckは、肝硬変が機能的肝細胞量と代謝酵素活性を減少させ、肝血流と初回通過抽出を変化させ、血漿タンパク質合成を低下させるため、代謝クリアランス、バイオアベイラビリティ、および結合型対遊離型薬物比がすべて同時に、かつ相殺する方向に変化する可能性があると述べている。濾過推定値が腎クリアランスを要約するように、肝臓の薬物処理能力を要約する単一の検査値がないため、肝疾患における曝露の予測は本質的に困難である。RowlandとTozerは、これらの臓器の変化と予想される薬物濃度を結びつけるクリアランスと分布の原則を提供しており、負荷用量（分布容積によって決定される）と維持用量（クリアランスによって決定される）の区別も含まれる。

Clinical relevance

このトピックは、臓器障害が医薬品にどのように影響するかを慎重に評価すること、および用量調整ガイドラインの根拠を支えるものである。臓器機能と薬物曝露を結びつける薬理学的推論を記述し、エビデンスの批判的読解をサポートするものであり、用量、用量調整規則、または治療アドバイスを提供するものではなく、現在の臨床ガイドラインに代わるものでもない。

Epidemiology

腎機能障害および肝機能障害は、入院患者や高齢患者に多く見られ、影響を受ける臓器によってクリアランスされる薬物は、曝露が予測されない場合に有害事象に関与することが頻繁にある。規制当局は、多くの新薬について、添付文書に情報を提供するために、腎機能障害および肝機能障害における専用の薬物動態研究を要求している。

History

臓器障害における投与量の定量的研究は、臨床薬物動態学が成熟するにつれて進歩した。Cockcroft-Gaultの式（1976年）は、腎臓の用量調整の中心となったクレアチニンクリアランスの簡単なベッドサイド推定値を提供し、その後、腎疾患における食事療法修正研究（Modification of Diet in Renal Disease study）からの式は、標準化されたクレアチニンからの糸球体濾過量の推定を洗練させた。肝臓の投与量は、薬物代謝能力の直接的な測定ではなく、複合的な臨床スコアに依存する、より経験的なものにとどまっている。

Debates

腎臓の用量調整を導くべき腎機能の推定値はどれか？

クレアチニンクリアランスのベッドサイド推定値と糸球体濾過量の式に基づく推定値は異なる値を示す可能性があり、それぞれ異なる目的のために導出されたものである。薬物投与にどちらを使用すべきか、また極端な体格をどのように扱うべきかは、活発な方法論的課題として残っている。

肝臓の薬物クリアランスは、日常的なマーカーから予測できるか？

腎機能とは異なり、肝臓の薬物代謝能力を示す単一のマーカーは存在しない。Child-Pughなどの複合スコアは、特定の薬物のクリアランスとは緩やかにしか相関しないため、肝疾患における曝露の予測は不確実である。

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

腎臓または肝臓の疾患が、必要な薬物の量を変えるのはなぜですか？

これらの臓器はほとんどの薬物を排泄するため、機能が低下すると、薬物および活性代謝物のクリアランスが遅くなり、蓄積します。毒性を避けるために治療を適応できるよう、臓器機能の測定値から曝露が予測されます。

肝疾患における投与量が、腎疾患における投与量よりも予測しにくいのはなぜですか？

腎機能はクレアチニンクリアランスや推定糸球体濾過量などのマーカーで推定できますが、肝臓の薬物代謝能力に相当する単一のマーカーはなく、肝疾患は代謝、血流、タンパク質結合を同時に変化させます。