高齢者集団における薬理ゲノミクス

高齢者集団における薬理ゲノミクスは、薬物応答における遺伝的変異が、生理機能、臓器機能、および併用薬が若年患者とは異なる高齢者においてどのように発現するかを扱う。加齢は、体組成、肝臓および腎臓のクリアランス、標的感受性の変化をもたらし、高齢患者は一般的に複数の薬剤を同時に服用する。これらの要因は生殖細胞系列の薬理ゲノム変異と相互作用し、薬剤誘発性表現型変換などのメカニズムを通じて、遺伝子型と表現型の関係を変化させる可能性がある。

Definition

高齢者集団における薬理ゲノミクスとは、薬物応答の遺伝的決定因子が、高齢者における加齢に伴う生理学的変化、臓器機能の低下、および多剤併用とどのように相互作用し、薬物曝露、有効性、および有害作用のリスクを形成するかを研究する学問である。

Scope

この項目では、加齢に伴う薬物動態学的および薬力学的変化、これらの変化と生殖細胞系列の薬理遺伝子との相互作用、ならびに高齢者における多剤併用および表現型変換の役割について述べる。高齢者薬理ゲノミクスを特殊集団薬理ゲノミクス内の概念的トピックとして扱い、投与量や治療に関するガイダンスの出典ではない。

Core questions

• 加齢に伴う薬物動態学的および薬力学的変化は、薬理ゲノム変異の効果をどのように修飾するか？
• 高齢者における多剤併用は、表現型変換を通じて遺伝子型によって予測される表現型をどのように変化させるか？
• 遺伝子型ではなく、加齢生理学が薬物応答表現型を支配するのはどのような場合か？
• 若年成人から得られた薬理ゲノムエビデンスは、高齢患者にどの程度適用できるか？

Key concepts

• 加齢に伴う薬物動態学的変化
• 加齢に伴う薬力学的変化
• 多剤併用
• 表現型変換
• 肝臓および腎臓のクリアランス低下
• 加齢における遺伝子型と表現型の不一致

Mechanisms

薬物の体内動態は、除脂肪体重と総体水分の減少、タンパク質結合の変化、肝血流と代謝能力の低下、糸球体濾過量の減少を通じて加齢とともに変化し、これらすべてが多くの薬剤とその活性代謝物の曝露量を増加させる傾向がある。一部の薬剤に対する薬力学的感受性も変化する。このような背景において、生殖細胞系列の薬理ゲノム変異は酵素またはトランスポーター活性に影響を与え続けるが、その観察される効果は加齢に伴う低下の上に重層される。高齢者における中心的なメカニズムは表現型変換であり、併用される阻害剤または誘導剤が遺伝的に正常な（広範な）代謝者を機能的に不良または超迅速な代謝者に変換する。多剤併用は加齢とともに一般的であるため、予測される遺伝子型と観察される表現型との間の乖離が拡大する可能性がある。したがって、高齢者の薬理ゲノム結果を解釈するには、遺伝的素因と現在の生理学的および薬物相互作用の状況の両方を考慮する必要がある。

Clinical relevance

このトピックは、臨床医および研修医が、高齢者における薬理ゲノム情報が、加齢に関連する生理機能、臓器機能、および患者の全投薬リストと合わせて解釈される理由を理解するのに役立つ。これは参照・教育的なものであり、加齢における薬物応答のエビデンスがどのように推論されるかを説明するものであり、個別の投与量や治療決定の根拠となるものではない。

Epidemiology

高齢者は、彼らが由来する一般集団と同じ薬理遺伝子変異の分布を持つが、多疾患併存と多剤併用の不均衡な負担を負っており、これにより薬物相互作用と表現型変換が遺伝子型の見かけの効果を修飾する機会が増加する。

Evidence & guidelines

PharmGKBやコンソーシアムのガイドラインなどの薬理ゲノミクス実装リソースは成人全年齢層に適用されるが、最高齢および最も虚弱な患者における専用のエビデンスは比較的限られているため、この集団における推奨事項は、併存する生理学的変化と多剤併用に注意を払って外挿および解釈されることが多い。

History

老年臨床薬理学は、加齢が薬物動態と応答に予測可能であるが不均一な変化をもたらすことを確立し、高齢者における慎重な投与を促した。薬理ゲノミクスが成熟するにつれて、遺伝的変異がこれらの加齢関連の変化や晩年に特徴的な多剤併用とどのように相互作用するかに注目が集まり、加齢における薬理ゲノミクスに明確な焦点が当てられるようになった。

Debates

高齢者における薬物応答の駆動因子としての遺伝子型対表現型変換

高齢患者では多剤併用が一般的であるため、個人の測定された薬物応答表現型は、生殖細胞系列の遺伝子型と同様に、薬剤誘発性表現型変換を反映している可能性があり、解釈を導く上でのこれらの要因の相対的な重みについては議論がある。

Key figures

• Arduino Mangoni
• Stephen Jackson
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• mangoni-2003
• wang-2011
• evans-2003

Frequently asked questions

加齢は薬理ゲノム結果の意味を変えるか？

加齢は遺伝子型を変えることはないが、加齢に伴う臓器機能の低下や薬力学的感受性の変化は、遺伝子型が薬物曝露と効果にどのように変換されるかを変化させる可能性があるため、結果は高齢患者の生理学的状況内で解釈される。

表現型変換とは何か、なぜ高齢者において重要なのか？

表現型変換とは、併用薬が遺伝的に正常な代謝者を不良または超迅速な代謝者のように振る舞わせる現象である。高齢者では多剤併用が一般的であり、観察される表現型が予測される遺伝子型から乖離する可能性があるため、重要である。