疾患における薬物動態の変化（腎機能障害・肝機能障害）

腎機能障害と肝機能障害は、薬物動態を最も予測可能に変化させる2つの臓器不全である。腎臓と肝臓は、薬物とその代謝物を体外へ排出する主要な経路であるため、腎機能または肝機能の低下はクリアランスを減少させ、半減期を延長させ、薬物曝露を増加させる可能性がある。また、機能障害は、タンパク質結合、体液バランス、血流への二次的な影響を通じて、薬物分布と代謝も変化させる。

Definition

疾患における薬物動態の変化とは、主に腎機能障害および肝機能障害といった臓器機能不全によって引き起こされる、薬物の吸収、分布、代謝、排泄における系統的な変化を指す。これらの変化は、正常な臓器機能を持つ人々と比較して、クリアランスを低下させ、薬物曝露を変化させる。

Scope

このトピックでは、腎機能および肝機能の障害が薬物の吸収、分布、代謝、排泄をどのように変化させるかについて扱う。具体的には、薬物および活性代謝物の腎クリアランスの低下、肝代謝の低下と初回通過抽出の変化、ならびに臓器疾患が血漿タンパク質結合、分布容積、トランスポーターおよび酵素の発現に及ぼす間接的な影響について述べる。これはメカニズムに関する参照トピックであり、投与量に関する規則を提供するものではない。

Core questions

• 腎機能の低下は、腎排泄される薬物および代謝物のクリアランスをどのように変化させるか？
• 肝機能障害は、薬物代謝と初回通過抽出をどのように変化させるか？
• 臓器疾患は、タンパク質結合と分布容積をどのように変化させるか？
• 機能障害の影響が、一部の薬物で他の薬物よりも大きいのはなぜか？

Key concepts

• 腎クリアランスと糸球体濾過
• 肝クリアランスと抽出率
• 初回通過代謝
• 活性および毒性代謝物の蓄積
• 血漿タンパク質結合の変化
• 分布容積のシフト
• 半減期の延長

Mechanisms

腎臓は、多くの薬物と水溶性代謝物を糸球体濾過と尿細管輸送によってクリアランスするため、糸球体濾過率の低下は腎クリアランスを低下させ、活性または毒性のある代謝物の蓄積を許容する可能性がある（Hartmann et al., 2010）。肝臓は、代謝と胆汁排泄によって薬物をクリアランスする。肝機能障害は、代謝酵素の能力を低下させ、門脈血流の低下と洞様構造の破壊によって初回通過抽出を変化させるため、高抽出薬物の経口バイオアベイラビリティが上昇する可能性がある（Verbeeck, 2008）。両疾患はまた、血漿タンパク質濃度と結合を変化させ、体液バランスと分布容積をシフトさせ、代謝酵素とトランスポーターの発現を調節する可能性があるため、曝露の変化はクリアランスの低下と分布の変化の組み合わせを反映する（Wilkinson, 2005）。

Clinical relevance

腎機能障害と肝機能障害は、薬物曝露が典型的な成人とは異なる最も一般的な理由の1つであり、エビデンス評価および規制上の臓器機能障害研究要件の中心となっている。この項目は、参照および教育のために薬物動態の変化を説明するものであり、メカニズムを記述するものであって、投与量や個別の治療決定の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

ここでの理解は、臓器機能障害における薬物動態に関する臨床薬理学レビューに基づいている。規制当局は、医薬品開発中に、特定の薬物に対する機能障害が曝露をどのように変化させるかを特徴づける、腎機能障害および肝機能障害に特化した薬物動態研究を要求し、そのガイダンスを提供している。

History

1970年代以降、臨床薬理学は、臓器不全が薬物処理を系統的に変化させることを確立し、肝疾患における肝初回通過代謝と腎不全における腎排泄が主要なメカニズムとして文書化された。この研究は、薬物が腎機能障害および肝機能障害において特性評価されるべきであるという現代の期待の基礎となっている。

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

腎臓または肝臓の機能障害は、なぜ薬物曝露を増加させるのか？

これらの臓器は薬物を排出する主要な経路である。機能が低下すると、クリアランスが減少し、半減期が延長するため、同じ投与量でも薬物濃度が高く、より長く持続するようになる。

機能障害はすべての薬物に均等に影響するか？

いいえ。影響は、排泄のために障害された臓器に大きく依存する薬物で最も大きく、主に他の臓器によってクリアランスされる薬物や、疾患の影響を受けない経路によってクリアランスされる薬物では小さい。