オピオイド耐性、依存、および離脱

オピオイドへの反復曝露は、神経系に順応性の変化をもたらします。すなわち、時間の経過とともに一定量の投与量では効果が減少する「耐性」と、突然の中止によって離脱症候群が誘発される「身体依存」です。これらの神経順応は、オピオイド使用障害とは異なるものの関連しており、これらを理解することはオピオイド薬理学の中心です。

Definition

オピオイド耐性とは、反復曝露後に一定量のオピオイド投与量に対する反応が減少することであり、身体依存とは、突然の中止または拮抗薬の投与によって特徴的な離脱症候群が誘発される順応状態です。どちらも、持続的なオピオイド受容体活性化に対する神経順応反応を反映しています。

Scope

このトピックは、オピオイド耐性および身体依存の根底にある細胞レベルおよび回路レベルの順応、離脱の特徴、ならびに生理学的依存と嗜癖の概念的区別を扱います。これらは薬理学的および病態生理学的現象として位置づけられ、臨床的または治療的ガイダンスではありません。

Core questions

• どのような細胞およびシナプス変化がオピオイド耐性を生み出すのでしょうか？
• 身体依存はどのように発現し、何が離脱を誘発するのでしょうか？
• 耐性および身体依存はオピオイド使用障害とどのように異なるのでしょうか？
• どの受容体が耐性および離脱の根底にある順応を媒介するのでしょうか？

Key concepts

• 耐性（時間の経過とともに反応が減少する）
• 身体依存
• 離脱症候群
• 神経順応
• 受容体脱感作およびダウンレギュレーション
• cAMPシグナル伝達における対抗順応
• オピオイド使用障害との区別

Mechanisms

持続的なオピオイド受容体活性化は、複数のレベルで代償性変化を引き起こします。受容体レベルでは、反復的なアゴニスト曝露は脱感作および輸送の変化を引き起こす可能性があります。ニューロン内では、抑制されたサイクリックAMPシステムが代償的に上方制御されるため、オピオイドの離脱は過活動なシステムを残し、それが離脱症状を駆動します。これらの細胞およびシナプス順応は、耐性および依存の発現の根底にあります（Williams et al., 2001）。これらの効果にμ受容体が必要であることは、μ受容体ノックアウトマウスにおける離脱の欠如によって示されています（Matthes et al., 1996）。耐性および身体依存は、適切な治療的使用でも起こりうる生理学的順応であり、オピオイド使用障害を定義する強迫的で有害な使用とは概念的に区別されます（Volkow & McLellan, 2016）。

Clinical relevance

耐性および身体依存を嗜癖と区別することは、長期的なオピオイド曝露の影響とオピオイド使用に関する公衆衛生上の議論を解釈する上で重要です。この項目は、参照のために根底にある薬理学および病態生理学を記述するものであり、現在の臨床ケアを必要とする依存、離脱、またはオピオイド使用障害の管理に関するガイドではありません。

Epidemiology

慢性疼痛に対する長期的なオピオイド使用は、耐性および身体依存の発現と関連しており、患者の一部は乱用またはオピオイド使用障害へと進行します。調査および観察データは、慢性オピオイド使用がどのように開始され、維持されるかを記述しています（Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016）。

History

オピオイド耐性および離脱の現象は何世紀にもわたって臨床的に認識されてきましたが、そのメカニズム的基盤は、cAMPシステムの上方制御や受容体脱感作などの細胞順応が特徴づけられた20世紀後半に解明されました（Williams et al., 2001）。1990年代の遺伝学的研究は、これらの順応をμ受容体と結びつけ（Matthes et al., 1996）、21世紀のオピオイド危機は、生理学的依存と嗜癖の区別に注目を集めました（Volkow & McLellan, 2016）。

Debates

身体依存は嗜癖と同じですか？

身体依存と耐性は、合法的な治療用オピオイド使用で生じうる生理学的順応であるのに対し、オピオイド使用障害は、強迫的で有害な使用によって定義されます。これらを混同することは、臨床および公共の議論において誤解を助長してきました。

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

耐性があるということは、その人がオピオイドに嗜癖しているということですか？

いいえ。耐性および身体依存は、反復的なオピオイド曝露に対する予想される生理学的順応であり、適切な治療的使用でも起こりえます。オピオイド使用障害は、結果にもかかわらず強迫的で有害な使用によって定義される別の状態です。

オピオイドを突然中止すると、なぜ離脱が起こるのですか？

持続的な曝露中、神経系はサイクリックAMPシステムの上方制御などの代償的順応を行います。オピオイドが除去されると、これらの順応は抑制されなくなり、離脱症候群として現れる過活動を引き起こします。