μ、δ、およびκオピオイド受容体薬理学

μ、δ、およびκオピオイド受容体は、オピオイド薬および内因性オピオイドペプチドの作用を媒介するGタンパク質共役受容体のファミリーである。各サブタイプは異なる薬理学的プロファイルを有しており、μ受容体はオピオイド鎮痛、報酬、および呼吸抑制の主要なメディエーターである一方、δおよびκ受容体は異なる鎮痛、気分、および不快作用に寄与する。

Definition

オピオイド受容体は、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体であり、古典的にはμ (MOR)、δ (DOR)、およびκ (KOR) サブタイプがある。これらはオピオイドアゴニストまたは内因性オピオイドペプチドによって活性化されると、神経活動を抑制し、痛み、報酬、およびその他の機能を調節する。

Scope

このトピックでは、3つの古典的なオピオイド受容体サブタイプ、それらの分子構造とシグナル伝達、それぞれに起因する作用、および鎮痛作用を有害作用から分離することを目的としたバイアスアゴニズムなどの受容体レベルの概念について扱う。オピオイド受容体を薬理学的標的として扱い、臨床的ガイダンスではない。

Core questions

• μ、δ、およびκ受容体サブタイプは薬理学的にどのように区別されるか？
• オピオイド受容体の活性化はどのように神経シグナル伝達を抑制するのか？
• オピオイドのどの作用が特にμ受容体に依存しているのか？
• シグナル伝達をバイアスさせて、有害作用よりも鎮痛作用を優先させることは可能か？

Key concepts

• μオピオイド受容体 (MOR)
• δオピオイド受容体 (DOR)
• κオピオイド受容体 (KOR)
• Gタンパク質共役受容体シグナル伝達
• 内因性オピオイドペプチド
• 受容体結晶構造
• バイアスアゴニズム (Gタンパク質 vs β-アレスチン)
• 受容体ノックアウト表現型

Mechanisms

オピオイド受容体はGタンパク質共役受容体であり、活性化されると抑制性Gi/Goタンパク質と共役する。これにより、アデニル酸シクラーゼ活性を低下させ、電位依存性カルシウムチャネルを閉じ、カリウムチャネルを開くことで、ニューロンを過分極させ、神経伝達物質の放出を抑制する。μ受容体の結晶構造は、そのリガンド結合ポケットの構造を明らかにした (Manglik et al., 2012)。μ受容体の遺伝子欠損は、モルヒネ誘発性の鎮痛、報酬、および離脱症状を消失させ、μサブタイプがこれらの主要な作用を媒介することを示している (Matthes et al., 1996)。単純な活性化を超えて、アゴニストはGタンパク質経路よりもβ-アレスチン経路へのシグナル伝達をバイアスさせることができ、これはより安全な鎮痛薬への経路として探求されている概念であるが、治療域との関係は依然として研究中である (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013)。

Clinical relevance

受容体サブタイプの選択性は、異なるオピオイドや候補薬が、鎮痛、多幸感、不快感、および呼吸器作用の異なるバランスを生み出す理由を説明する。この項目は、オピオイド薬の作用を理解するためのメカニズムに関する参照情報であり、受容体薬理学について記述しており、薬物選択や投与量に関する助言を提供するものではない。

History

オピオイド受容体は1970年代初頭に薬理学的に同定され、複数のサブタイプ（μ、δ、κ）の存在は、1990年代初頭に受容体がクローニングされる前に、異なる薬物プロファイルから推測された。1990年代の遺伝子ノックアウト研究、例えばμ受容体ノックアウト (Matthes et al., 1996) は、特定の作用を特定のサブタイプに割り当て、その後、構造生物学によって受容体が原子分解能で解明された (Manglik et al., 2012)。

Debates

バイアスアゴニズムはより安全なオピオイドを提供できるか？

μ受容体においてGタンパク質シグナル伝達をβ-アレスチンシグナル伝達よりも優先するアゴニストが、鎮痛作用と呼吸抑制を分離するという提案は影響力があったが、異論も唱えられており、その後の研究では、バイアスがより広い治療域をどの程度確実に予測するかについて疑問が呈されている。

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

ほとんどのオピオイド作用の原因となるオピオイド受容体はどれか？

μ受容体は、モルヒネなどの典型的なオピオイドの中心的な鎮痛作用、報酬作用、および呼吸抑制作用を媒介する。これは、μ受容体ノックアウトマウスにおいてこれらの作用が失われることによって示されている。

オピオイド受容体におけるバイアスアゴニズムとは何か？

これは、薬物が同じ受容体において、ある下流シグナル伝達経路（例えばGタンパク質経路をβ-アレスチン経路よりも）を優先的に活性化できるという考え方である。これは、副作用を減らしつつ鎮痛作用を維持する可能な方法として探求されてきたが、その利点については依然として議論されている。