移植におけるモノクローナル抗体

移植における抗体療法は、特定の免疫細胞や受容体を標的として拒絶反応を予防または治療する生物学的製剤であり、モノクローナル抗体および関連するポリクローナル製剤が含まれる。これらには、リンパ球を除去する枯渇性薬剤、活性化受容体を阻害する非枯渇性薬剤、および共刺激阻害剤であるベラタセプトが含まれ、主に移植時の導入療法または拒絶反応の治療に用いられる。

Definition

抗体ベースの免疫抑制剤は、免疫細胞上の特定の分子標的に結合し、それらの細胞を枯渇させたり、活性化受容体を阻害したり、共刺激を遮断したりすることで、移植における同種免疫応答を抑制する生物学的製剤である。

Scope

本トピックでは、移植に用いられる抗体ベースの免疫抑制剤を作用機序別に分類して解説する。具体的には、枯渇性抗体（抗胸腺細胞グロブリンやアレムツズマブなど）、非枯渇性受容体阻害抗体（インターロイキン-2受容体拮抗薬バシリキシマブなど）、B細胞枯渇抗体リツキシマブ、および融合タンパク質共刺激阻害剤ベラタセプトが含まれる。また、導入療法および抗体介在性拒絶反応におけるそれらの役割についても言及する。親記述子（parent descriptor）はモノクローナル抗体であるが、完全を期すため、密接に関連するポリクローナルおよび融合タンパク質生物学的製剤も本トピックに含める。これは参考資料であり、処方ガイドラインではない。

Core questions

• 枯渇性抗体療法と非枯渇性抗体療法は作用機序においてどのように異なるか？
• 抗体製剤が長期維持療法ではなく、主に導入療法または拒絶反応の治療に用いられるのはなぜか？
• ベラタセプトによる共刺激阻害は、従来の低分子免疫抑制剤とどのように異なるか？
• B細胞および抗体指向性療法は、抗体介在性拒絶反応においてどのような役割を果たすか？

Key concepts

• 枯渇性抗体（抗胸腺細胞グロブリン、アレムツズマブ）
• インターロイキン-2受容体拮抗薬（バシリキシマブ）
• 共刺激阻害（ベラタセプト）
• B細胞枯渇（リツキシマブ）
• 導入免疫抑制
• 抗体介在性拒絶反応

Mechanisms

抗体製剤は、広範な細胞内経路ではなく、特定の標的に作用する。枯渇性製剤であるポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリンおよび抗CD52モノクローナル抗体アレムツズマブは、リンパ球表面抗原に結合し、T細胞（および他の細胞）の著しく長期にわたる枯渇を引き起こし、強力な早期抑制を提供する。抗CD25モノクローナル抗体バシリキシマブのような非枯渇性薬剤は、活性化T細胞上のインターロイキン-2受容体を阻害し、細胞を破壊することなくその応答を抑制する。CTLA-4免疫グロブリン融合タンパク質であるベラタセプトは、抗原提示細胞上のCD80/CD86に結合し、完全なT細胞活性化に必要な共刺激の第二シグナルを阻害することで、カルシニューリン阻害剤を含まない維持療法選択肢を提供する。リツキシマブはCD20陽性B細胞を枯渇させ、抗体介在性拒絶反応や脱感作などの抗体指向性状況で使用される。

Clinical relevance

抗体療法は、免疫学的リスクに応じて導入療法の強度を調整することを可能にし、細胞性および抗体介在性拒絶反応に対する治療選択肢を提供する。一方、共刺激阻害はカルシニューリン阻害剤の毒性を回避する方法を提供する。本項目は、これらの生物学的製剤の作用機序と役割を参考のために記述するものであり、個々の患者における薬剤選択や投与量の根拠となるものではない。

History

ポリクローナル抗リンパ球および抗胸腺細胞製剤は初期の抗体療法であり、後にマウス抗CD3モノクローナル抗体ムロモナブが加わった。インターロイキン-2受容体拮抗薬バシリキシマブは忍容性の高い非枯渇性導入剤を提供し、アレムツズマブは強力な枯渇作用を提供した。抗胸腺細胞グロブリンとバシリキシマブの比較や、アレムツズマブベースの導入療法に関する3C試験などのランダム化比較試験は、これらの薬剤の相対的な役割を明確にし、ベラタセプトはカルシニューリン温存維持戦略として共刺激阻害を導入した。

Debates

特定の免疫学的リスクに対して、どの導入抗体戦略がより好ましいか？

リンパ球枯渇性薬剤はインターロイキン-2受容体拮抗薬よりも早期拒絶反応を減少させるが、感染症やその他のリスクが高い。そのため、枯渇性導入と非枯渇性導入の選択はレシピエントの拒絶反応リスクに依存し、一般的に解決されているわけではない。

Seminal works

• brennan-2006
• vincenti-2016

Frequently asked questions

枯渇性抗体療法と非枯渇性抗体療法にはどのような違いがありますか？

枯渇性薬剤（抗胸腺細胞グロブリンやアレムツズマブなど）は、リンパ球を循環から物理的に除去し、強力で持続的な抑制効果をもたらします。一方、非枯渇性薬剤（バシリキシマブなど）は、細胞を破壊することなく活性化受容体を阻害します。

ベラタセプトはタクロリムスのような薬剤とどのように異なりますか？

ベラタセプトは、T細胞を完全に活性化するために必要な共刺激の第二シグナルを阻害する注射可能な融合タンパク質であり、カルシニューリン阻害剤を含まないレジメンを可能にします。一方、タクロリムスは、T細胞内でカルシニューリンを阻害する経口低分子薬剤です。